Title: 
应用薛定谔计算平台加速SGR-1505，治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤的MALT1异生抑制剂

聂喆博士，薛定谔公司

Abstract: 
MALT1（粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白 1）是 NF-κB 信号通路的关键介质，一部分 B 细胞淋巴瘤的主要驱动因素。它通过与 CARMA1 和 BCL10 形成复合物来介导抗原受体诱导的淋巴细胞活化。 MALT1 被认为是几种亚型非霍奇金 B 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的潜在治疗靶点。应用以 FEP+ 为核心的基于物理的建模技​​术与 机器学习驱动的AutoDesigner 化合物枚举流程等工具相组合的薛定谔计算平台，我们的团队探索了数十亿个设计，在 10 个月“设计、合成、测试”优化周期的迭代中仅合成了先导系列中的 78 个化合物，最终选择 SGR-1505 作为开发候选。 SGR-1505 是一种强效口服变构 MALT1 抑制剂。在多种体内 B 细胞淋巴瘤异种移植模型中，它单独或与 BTK 抑制剂联合使用都显示出强大的抗肿瘤活性。 SGR-1505在复发或难治性 B 细胞淋巴瘤患者中的 1 期临床研究将于今年晚些时候启动。
 

Title:
AutoDesigner，一种通过快速探索大型化学空间来优化先导化合物的从头设计算法

段践辛博士，薛定谔公司

Abstract: 
药物发现中先导优化阶段通常涉及数百至数千个化合物的设计、合成和检测。设计阶段通常利用传统的药物化学方法，同时如果有合适的结构信息，也应用基于结构的药物设计（SBDD）方法。这种方式的两个主要局限性是：（1）难以快速设计出符合多个项目标准的有效分子，或解决多参数优化（MPO）问题，以及（2）与巨大的化学空间相比，探索的分子数量相对较少。为了解决这些限制，我们开发了AutoDesigner，一种从头设计的算法。AutoDesigner采用了云原生多阶段搜索算法,进行连续的化学空间探索和过滤。在符合项目标准范围内，比如理化性质和活性，我们可以探索和优化百万或几十亿的虚拟化合物。这算法值需要单个有活性数据和假想结合模式的小分子，非常适合早期数据贫乏的SBDD项目。
 

Title: 
薛定谔计算模拟技术助力新型 D-氨基酸氧化酶抑制剂的发现

聂喆博士，薛定谔公司

Abstract: 
D-Serine是N-甲基d-天冬氨酸 (NMDA) 受体的共激动剂，而NMDA受体是一种关键的兴奋性神经递质受体。在大脑中，D-Serine由丝氨酸消旋酶从其L-异构体合成，并由 D-氨基酸氧化酶 (DAO, DAAO) 代谢，其中DAO是一种催化D-氨基酸(包括D-Serine)氧化降解的黄素酶, 其产物是相应的α-酮酸。许多研究已经证实了低D-Serine浓度和/或DAO高度表达以及增强酶活性与NMDA功能障碍和精神分裂症之间的关联。至此，许多公司开始探索使用DAO抑制剂治疗精神分裂症和其他适应症的可能性。我们的研究项目基于薛定谔计算建模平台的支持，以开发具有best-in-class性质的新型 DAO 抑制剂。这项研究使用hDAO FEP+模型前瞻性地预测了化合物对hDAO的抑制效力，并通过我们的AutoDesigner算法对人工设计和计算机列举的设计构思进行排序。最后，我们发现了一类具有理想药代动力学和脑渗透特性的新型DAO抑制剂。在体内小鼠 PK/PD 模型中，工具化合物37证明了通过抑制DAO功能对血浆和大脑中D-Serine浓度的调节。持续的SAR工作使DAO在生化和细胞实验中体现的效力得到了显著提高。在项目过程中，我们的建模技术不仅提高了药物化学研发的效率，还有助于识别未曾探索过的子口袋，进一步开发 SAR。
 

Title:
用最新的基于物理计算方法为基于结构的药物研发开辟新天地

段践辛博士，薛定谔公司

Abstract: 
近年来，随着新的高预测性、基于物理理论方法的发展与其加速发现新型临床化合物能力的展现，基于结构的药物发现 (SBDD) 策略的价值得到提升。然而，这些方法受靶蛋白的高质量结构模型可用性的限制。 最新的结构生物学创新利器，如冷冻电镜和计算预测的蛋白质模型（使用机器学习和基于物理的方法）有望开创一个新的靶点纪元。 在本次网络研讨会中，我们将介绍最新的计算工作流程如何在这些具有历史挑战性的靶点和脱靶点上实现基于结构的药物发现。

主要议题：
在没有实验晶体结构（即同源模型或 AlphaFold 结构）的情况下，建立和验证高质量蛋白质结构模型用于SBDD的新计算方法。

通过以下案例展示新方法在项目中的作用：

1. 推进用高通量筛选获得的初步苗头化合物
2. 解决脱靶效应带来的障碍
3. 使用同源模型推进整个项目
    

Title: 
基于物理理论的计算模拟 - 如何准确预测小分子晶体的结构和溶解度

汪令乐博士，薛定谔公司

Abstract:
对固态科学家来说，药物晶体形式的改变是药物研发后期甚至上市后是非常严重的，打击性极强的问题。这类新型的晶体形式可能表现出不同的，有可能是负面的特性。许多药物的多晶型消失，包括利托那韦、罗替戈汀和盐酸雷尼替丁等，给制药公司带来了巨大的损失并引发一系列患者诉讼。本次研讨会，我将介绍一种通过大规模回顾性验证和被实际药物制剂过程中的前瞻性研究所证明的、可靠且准确的方法来预测候选药物的所有低能量稳定多晶型物及其相对稳定性。此外，我们还将重点介绍通过自由能扰动 (FEP+) 方法准确计算晶体结构的热力学溶解度。