결합 부위의 물 에너지 역학에 대한 전산 기반 설계 및 평가를 통해 개발된 새로운 고효능 ACC 억제제의 발견

디자인 과제

지방산 합성 경로(FaSyn)의 핵심 구성 요소인 아세틸-코엔자임 A 카르복실라제(ACC)의 억제는 제2형 당뇨병, 비알코올성 지방간염(NASH), 죽상경화성 혈관 질환과 같은 대사 장애를 개선하기 위한 효과성이 잘 입증된 전략입니다. ACC는 각각 세포질과 미토콘드리아에 위치한 ACC1과 ACC2라는 두 가지 이소형으로 구성됩니다. 또한, ACC는 서로 다른 효소 기능을 수행하는 비오틴 카르복실라제(BC) 도메인과 카르복실트랜스퍼라제(CT) 도메인이라는 두 가지 도메인으로 이루어져 있습니다.

기존의 연구는 CT 도메인의 억제에 초점을 맞췄으나, 그 결과 약리학적 특성이 열악하고 선택성 문제도 있는 분자들이 개발되었습니다. 이에 비해 BC 도메인을 표적으로 삼는 것은 향상된 특성과 선택성을 모두 갖춘 분자를 개발할 수 있는 기회를 제공했습니다. 님버스 테라퓨틱스(Nimbus Therapeutics)와 윌리엄 앤드 메리 대학( Schrödinger )의 과학 팀들은 협력하여, 전산 기반 구조 중심 접근법을 활용하여 새로운 약물 후보 물질을 설계했습니다. 이 프로그램의 목표는 ACC1 및 ACC2의 BC 도메인에 대한 강력하고 선택적인 억제제를 발굴하는 것이었습니다.

수화 에너지 역학을 기반으로 한 가상 스크리닝 워크플로우를 활용하여 강력하고 선택적인 억제제 식별

연구팀은 BC 도메인의 이량체화 부위를 대상으로 한 두 가지 접근 방식의 가상 스크리닝 워크플로우를 통해 이 프로그램을 시작했습니다. 리간드인 소라펜 A가 결합된 상태의 기존 X선 결정 구조를 활용하여, 리간드 결합 및 결과적으로 효소 활성을 방해하는 분자를 찾기 위한 구조 기반 및 리간드 기반 스크리닝을 모두 수행했습니다. 스크리닝을 수행하기 전에, 물의 에너지 역학을 평가하기 위한 최첨단 구조 기반 방법인WaterMap을 사용하여 결합 영역 내의 고에너지 수화 부위를 식별했습니다.¹WaterMap을 통해 여러 개의 고에너지 수화 부위가 확인되었는데, 흥미롭게도 이러한 부위들은 Val587 및 Tyr683에 인접하고 소라펜 A와 가까운 깊고 좁은 포켓 내에 위치해 있었습니다.

연구팀은 이러한 수화 부위와 기타 상호작용을 제약 조건으로 삼아, 도킹을 통해 시판 중인 화합물 라이브러리를 선별했으며 Glide, 그리고 Phase (도킹을 병행)을 통해시판 중인 화합물 라이브러리를 선별했습니다. 이러한 워크플로우를 통해 고에너지 수화 부위를 대체할 것으로 예측된 화학적 다양성을 지닌 250개의 분자를체외에서 평가했습니다. 결국, 이 전략을 통해 ACC1 및 ACC2의 저마이크로몰급 이중 억제제인 ND-022가 확인되었으며, 이는 소라펜 A를 모방하고 ACC2 이량체화 부위 내 상호작용을 통해 효소 활성을 억제하는 것으로 보고된 최초의 분자입니다(그림 1).²

ADME 특성에 대한 신속하고 구조 기반 최적화를 통해 임상 단계의 ACC 억제제가 개발되었다

마이크로몰급 억제제가 확인된 후, 연구팀은 ACC2 억제 효과와 기능적 효능을 개선하고 약동학(PK)을 최적화하는 데 주력했습니다. 약동학적 특성과 효능을 향상시키기 위해 연구팀은 분자 역학과 양자 역학이라는 두 가지 상호 보완적인 접근법을 적용했습니다. 이러한 시뮬레이션을 바탕으로, 효능을 유지하거나 향상시키면서 약동학적 특성에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상되는 네 가지 변형에 대한 가설이 제시되었다. 불과 16개월 만에 이 연구는 유망한 ‘퍼스트-인-클래스(first-in-class)’이자 강력하고 선택적인 ACC의 BC 도메인 억제제이며, 우수한 약물적 특성을 지닌 ND-630(일명 GS-0976, firsocostat)의 발견으로 결실을 맺었다(그림 2).^2,3

2016년, 이 프로그램은 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)에 인수되었다^.42017년, 길리어드는 GS-0976/firsocostat 20mg을 12주 동안 하루 1회 경구 투여했을 때, 위약군과 비교해 간 지방증 및 간 섬유화 지표인 TIMP-1이 통계적으로 유의미하게 감소했다는 긍정적인 데이터를 발표했다.⁵그 이후로 길리어드는 GLP-1 수용체 작용제인 노보 노르디스크의 세마글루타이드와 GS-0976/피르소코스타트의 병용 요법 개발을 최우선 과제로 삼아왔다.

2020년에 진행된 5개 군 임상시험에서는 노보 노르디스크의 세마글루타이드와 길리어드의 임상시험용 FXR 작용제인 실로펙소르 및/또는 길리어드의 임상시험용 ACC 억제제인 피르소코스타트의 병용 요법을 평가했다. 이 임상시험은 24주 동안 진행되었으며, NASH 환자 108명이 참여했습니다. 이 시험은 1차 평가변수를 성공적으로 달성하여, NASH 및 경증에서 중등도의 섬유증을 가진 환자들에서 모든 치료 요법이 내약성이 양호함을 입증했으며, 가장 흔한 이상반응은 위장관 관련 증상이었습니다.⁶

또한, 사후 분석에서 24주 시점에 간 건강 바이오마커를 평가한 탐색적 유효성 평가 지표에 따르면, 세마글루타이드 단독 투여군에 비해 병용 투여군에서 간 지방증 및 간 손상이 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다.6 이러한 결과에 고무되어, 길리어드(Gilead)와 노보 노르디스크(Novo Nordisk)는 현재 이 병용 요법에 대한 2b상 임상시험( phase )을 통해 환자를 평가하고 있다.⁷임상시험은 아직 진행 중이지만, 이 사례 연구는 ‘ Schrödinger ’ 기술을 통해 개발된 약물이 미충족 의료 수요가 높은 환자들의 삶에 큰 영향을 미칠 수 있는 강력한 잠재력을 가지고 있음을 보여준다.