모픽 테라퓨틱스는 디지털 화학 전략을 활용하여_α4β7인테그린을 표적으로 하는 새로운 소분자 억제제를 설계하고 있다.

다음과 함께 효율적이고 데이터 기반의 디자인 주기를 추진합니다. LiveDesign

분산된 팀과 원격 근무 환경은 신약 개발 프로그램에서 실시간 협업을 가로막는 큰 장애물이 될 수 있습니다. LiveDesignSchrödinger의 클라우드 기반 엔터프라이즈 정보학 플랫폼은 프로젝트 팀이 한 곳에서 화합물을 설계하고, 예측 모델을 실행하며, 실험을 통해 생성된 데이터를 분석할 수 있도록 지원함으로써, 팀이 독립적으로 또는 협업하여 설계-제조-시험-분석(DMTA) 주기를 추진할 수 있게 해줍니다. LiveDesign 내에서 데이터 접근 및 설계 도구를 중앙 집중화한 것은 프로젝트 팀이_α4β7인테그린 억제제 설계 과제를 해결하는 데 필수적이었습니다(그림 1).

LiveDesign 를 활용하여 Morphic 및 Schrödinger 팀은 기존 방식보다 훨씬 더 빠르게 수천 가지의 설계 아이디어를 효율적으로 평가하고 선별할 수 있었으며, 필요한 회의 횟수도 대폭 줄일 수 있었습니다. LiveDesign 를 데이터 및 예측 모델링 플랫폼으로 활용함으로써, 팀은 첨단 데이터 분석, 효능 및 선택성에 대한 정확한 생물물리학적 모델링, 그리고 약동학(PK) 특성에 대한 예측 모델을 기반으로 한 다중 매개변수 최적화(MPO) 전략을 활용할 수 있었습니다. 데이터, 시각화, 예측 모델링의 원활한 통합을 바탕으로 팀은 합성 및 시험을 위한 분자 선정의 우선순위를 신속하게 정할 수 있었으며, 그 결과 모든 난관을 극복하는 데 필요한 핵심 특성을 모두 갖춘 새로운 화합물을 발견할 수 있었습니다.

엄격한 전산 분석을 통한 효능 증대 및 ADMET 특성 균형 조정

이 프로젝트 팀은 억제제가 결합된_α4β7및 주요 비표적(off-target)_{인 α4β1의}100개 이상의 독자적인 공동결정 구조를 도출함으로써, 효능과 선택성에 대한 구조-활성 관계( 구조-활성 상관 관계 , SAR)에 대한 중요한 새로운 통찰력을 얻었습니다. 그러나 약동학적(PK) 특성과 효능 간의 균형을 맞추는 문제는 여전히 해결되지 않은 채 남아 있었습니다. 이 과제를 해결하기 위해 연구팀은 양자역학을 활용한 첨단_pKa예측(경구 생체이용률과 상관관계가 있는 것으로 알려진 매개변수)을Jaguar)을 활용한 첨단 pKa 예측(경구 생체이용률과 상관관계가 있는 것으로 알려진 매개변수)과 자유 에너지 섭동 시뮬레이션(FEP+)을 결합하여 정확한 효능 예측을 수행했습니다. 분자의 상대적 결합 에너지를 예측하는 계산적 어세이 로서 구조-활성 관계( FEP+ )의 정확성과 유용성은 광범위하게 검증되었으며, 평균적으로 실험값과 1.0 kcal/mol 이내의 오차 범위를 보이는 예측 결과를 산출했습니다.1

8,500건 이상의 ‘ FEP+ ’ 계산을 수행한 결과, 연구팀은 효능을 1,000배 향상시키는 동시에 약동학적(PK) 문제점도 해결할 수 있었다. 이와 병행하여, MPO 전략의 일환으로 각 설계에 막 투과성 예측 모델을 적용했다. 이후 계산상 MPO 기준을 충족한 화합물들을 실험실에서 합성했다. 합성된 유사체들에 대해 얻어진 모든 결과 데이터(모델링 및 실험을 통해 도출된 데이터 모두)는 LiveDesign 에 저장 및 분석되었습니다. 효능, 선택성 및 투과성 기준을 충족하는 것으로 확인된 화합물들은 추가적인 특성 분석을 통해 적극적으로 연구되었습니다(그림 2). 연구팀의 이러한 노력은 현재 궤양성 대장염 치료를 위해 임상 2b상( Phase ) 개발 단계에 있는 임상 후보물질인 MORF-057의 설계 및 개발로 결실을 맺었습니다(그림 3).