Morphic Therapeutic 利用数字化学策略设计了一种新型_的α4β7整合素小分子抑制剂

通过……推动高效、数据驱动的设计周期LiveDesign

分散的团队和远程办公环境可能会对药物研发项目的实时协作构成重大障碍。 LiveDesignSchrödinger的基于云的企业信息学平台，使项目团队能够在一个平台上进行化合物设计、运行预测模型并分析实验生成的数据，从而让团队能够独立或协作地推进“设计-合成-测试-分析”（DMTA）循环。将数据访问和设计工具集中于LiveDesign 平台，对于项目团队_{应对α4β7整合素}抑制剂的设计挑战至关重要（图1）。

借助LiveDesign ，Morphic 和Schrödinger 团队高效地评估并筛选了数千个设计方案，其速度远超传统方法，且所需会议次数大幅减少。 通过将LiveDesign 作为数据平台，并采用预测建模 作为分析平台，团队得以运用由先进数据分析驱动的多参数优化（优化 , MPO）策略，结合对活性（potency）和毒性（选择性 ）的精确生物物理建模，以及针对药代动力学（PK）特性的预测模型。依托数据、可视化与预测建模 的无缝集成，团队迅速确定了待合成和测试分子的优先级，最终成功鉴定出一种新型化学物质，该物质兼具克服所有障碍所需的关键特性。

通过严格的计算分析提高药效并平衡ADMET特性

_通过构建了100余种抑制剂结合_的α4β7以及_α4β1（一种关键的“off-靶点 ”）的专有共晶结构，项目团队对效力与选择性 的结构活性关系（SAR）获得了重要的新见解。然而，如何在药代动力学（PK）特性与效力之间取得平衡的问题仍未解决。 为应对这一挑战，团队将基于量子力学(QM) （Jaguar）进行先进的pKa预测（该参数已知与口服生物利用度相关），并结合自由能微扰 模拟（FEP+）进行结合，以实现精确的效力预测。FEP+ 作为预测分子相对结合能的计算分析方法，其准确性和实用性已得到广泛验证，其预测结果与实验值的平均偏差在1.0 kcal/mol以内。1

共进行了超过8,500次FEP+ 计算，这使研究团队得以将活性提高1000倍，同时解决了药代动力学方面的缺陷。作为MPO策略的一部分，研究团队还对每个设计方案应用了膜通透性预测模型。随后，在实验室中合成了符合计算MPO要求的化合物。 针对所合成的类似物，所有获得的数据——无论是模型模拟结果还是实验数据——均存储于LiveDesign 中并进行分析。对于经鉴定满足效力、选择性 及渗透性标准的化合物，团队积极推进其进一步表征工作（图2）。团队的努力最终促成了MORF-057的设计与交付，该临床候选药物目前正处于治疗溃疡性结肠炎的Phase 2b期临床开发阶段（图3）。