‘에룸의 법칙’을 뒤집기: 컴퓨터가 신약 개발의 생산성에 획기적인 영향을 미칠 수 있을까?

요약

Schrödinger컴퓨터를 통해 더 우수하고(효능은 높으며 독성은 낮은) 신약 개발을 획기적으로 가속화할 수 있다는 아이디어를 바탕으로 설립된 , Inc는 과학적 알고리즘 분야에서 획기적인 성과를 거두고 무어의 법칙을 활용함으로써 이러한 비전을 실현해 냈습니다. 이 기술은 현재 전환점을 맞이하여, 생체분자 시뮬레이션의 정확도가 이제 전임상 신약 개발 프로젝트를 실질적으로 주도할 수 있을 만큼 일관되게 높은 수준에 도달했습니다. 이는 컴퓨터가 영화 제작에서 항공기 제조에 이르기까지 거의 모든 다른 산업을 변화시킨 것과 마찬가지로, 신약 개발 산업을 혁신할 것으로 기대됩니다. 나노 규모 시뮬레이션 분야의 이러한 전략적 전환점은 투자자들에게 급속한 혁신과 탁월한 가치 창출의 물결을 탈 수 있는 기회를 제공합니다.

 

FDA 승인 의약품 개발 비용 증가 – 에룸의 법칙: 원인과 가능한 해결책

지난 30년 동안 여러 차례에 걸쳐 컴퓨터 기술은 신약 개발 효율을 획기적으로 높일 수 있는 수단으로 제시되어 왔습니다. 50년 이상 동안 무어의 법칙에 따라 컴퓨팅 비용은 대략 18~24개월마다 절반 수준으로 감소해 왔습니다. 반면, 다소 우려스러운 점은 미국 식품의약국( FDA )의 승인을 받은 신약 개발의 평균 비용이 지난 15년 동안 꾸준히 증가해 현재 약 10억 달러에 달한다는 사실이다. ‘이룸의 법칙’(Eroom’s law, 무어의 법칙을 거꾸로 쓴 것)이라는 이름이 붙은 이 현상은 주요 제약 및 생명공학 기업의 생존 가능성뿐만 아니라, 우리 사회가 20세기에 이룬 의료 분야의 엄청난 발전을 합리적인 비용으로 지속해 나갈 수 있는 능력까지 위협하고 있습니다. 비용의 급격한 증가는 생명을 구하는 신약이 생산되는 속도를 제한하고 있습니다.

화이자(Pfizer), 아스트라제네카(AstraZeneca), 일라이 릴리(Eli Lilly), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 등 4대 대기업의 지난 10년간 소분자 신약 개발 프로젝트를 분석한 결과, 실패의 주요 원인이 후보 물질의 흡수, 분포, 대사, 배설 및/또는 독성(총칭하여 ADMET 특성)과 같은 열악한 특성 때문인 것으로 드러났다. 임상 전 단계(인체 임상시험 전)에서도 “개발 후보물질”로 선정된 400개 화합물 중 단 14%만이 인체 임상시험 진입에 앞서 필수적인 동물 독성 시험을 성공적으로 통과했다. Phase 1 임상 시험에서, ADMET 문제는 임상 2상( Phase )으로의 진행 실패 사례 중 50% 이상을 차지했다. 이러한 탈락률에는 여러 가지 구체적인 원인이 있을 수 있지만, 한 가지 분명한 사실은 화학 합성 분야에서 큰 진전이 있었음에도 불구하고, 약물 후보 물질을 합성하는 데 여전히 막대한 비용(평균 5,000달러)이 소요된다는 점이다. 따라서 프로젝트의 전체 기간( 코스 ) 동안 일반적으로 수천 개의 화합물만 합성된다. 또한 많은 중요한 약물 표적에 대해 원자 수준의 구조 정보가 확보되어 있음에도 불구하고, 정확히 적합한 분자를 설계하는 것은 여전히 지극히 어렵기 때문에, 수천 개의 화합물만으로는 성공을 거두기에 충분하지 않을 수 있습니다.

업계에서는 소분자 신약 개발 프로젝트의 성공 확률을 실질적으로 높이기 위해서는 기술적 돌파구가 필요하다는 점을 오랫동안 인식해 왔습니다. 지난 30년 동안 이러한 획기적인 기술로 꼽히는 것들이 많이 등장해 왔는데, 구조 기반 약물 설계, 고처리량 스크리닝, 조합 화학, 시스템 생물학, 유전체학 등이 가장 대표적인 예이다. 이러한 기술들은 현재 제약 및 생명공학 산업에서 널리 사용되고 있지만, 신약에 대한 안전성과 효능 요건이 동시에 높아지는 상황에서 이를 해결하는 만병통치약으로 입증된 것은 아직 없다.

앞서 언급한 바와 같이, 컴퓨터 기술은 신약 개발의 효율성을 획기적으로 높이는 수단으로서 발전해 왔습니다. 실제로 신약 개발 팀들은 화학 및 생물학적 정보를 저장하고 검색하며, 프로젝트 진행 상황을 모니터링하고, 후보 약물과 그 표적 단백질의 구조를 그래픽으로 시각화하기 위해 컴퓨터를 일상적으로 사용하고 있습니다. 그러나 이러한 응용 분야들은 무어의 법칙에 반영된 컴퓨팅 성능의 폭발적인 증가를 충분히 활용하지는 못하고 있습니다. 문제는 대규모 컴퓨팅 능력을 저렴하고 효과적으로 활용하여 더 우수한 신약 후보 물질을 선별할 수 있는 계산적 접근법이 존재하는가 하는 점이다. 아래에서 명확히 드러나듯이, 그 대답은 단연코 ‘예’이다.

 

컴퓨터를 활용해 완벽한 ‘10억 달러짜리 분자’를 찾아내다

여기서는 현재 미국 식품의약국( FDA ) 승인 의약품의 약 75%를 차지하는 소분자 의약품(일반적으로 원자 수가 100개 미만인 분자)에 초점을 맞출 것이지만, 생물학적 제제(예: 항체 치료제)에 대해서도 유사한 질문을 제기할 수 있습니다. 소분자 신약 개발은 인류가 알고 있는 가장 가치 있는 물질, 즉 치명적인 질병을 완화하거나 치료할 수 있는 물질을 찾는 과정입니다. 제약 시대의 여명기에, 화학 합성을 통해 생산된 최초의 효과적인 약물 중 하나를 발견한 폴 에를리히(Paul Ehrlich)는 처방된 의학적 기능에 완벽하게 부합하는 분자인 “마법의 총알(magic bullet)”의 존재를 상상했습니다. 이 개념은 여전히 연간 500억 달러에 달하는 제약 연구비의 상당 부분을 주도하고 있습니다.

이러한 분자는 어떻게 식별할 수 있을까요? 일반적인 소분자 신약 개발 프로젝트에서는 먼저 생물학적 연구를 통해 ‘표적’을 식별합니다. 표적이란 약물 분자로 차단(또는 경우에 따라 활성화)하고자 하는 신체 내 또는 병원체 내의 단백질을 말합니다. 예를 들어, 에이즈 감염을 사형 선고와 같은 상태에서 만성 질환으로 전환시킨 현재의 표준 치료용 에이즈 약물은 세 가지 서로 다른 분자로 구성된 “칵테일”로 이루어져 있으며, 각 분자는 에이즈 바이러스가 스스로 증식하는 데 필수적인 단백질을 차단하거나 억제합니다. 에이즈의 표적은 약 30년 전에 확인되었으며, 이후 오늘날 표준 치료에 사용되는 약물을 설계, 개발 및 시험하는 데 10~15년이 소요되었습니다.

표적이 확인되면, 프로젝트의 다음 단계는 우수한 약물이 갖춰야 할 모든 특성을 나타낼 것으로 기대되는 분자를 설계하고 합성하는 것이며, 이러한 분자를 ‘신약 후보물질’이라고 부릅니다. 신약 개발이 매우 어려운 이유는, 임상시험(대부분의 경우 먼저 건강한 지원자를 대상으로 시험한 뒤 환자를 대상으로 시험합니다)을 시작하기 전에 후보물질이 수많은 테스트를 통과해야 할 뿐만 아니라, 이후 임상 단계에서도 성공을 거두어야 하기 때문입니다. 첫째, 원하는 생물학적 효과를 낼 수 있을 만큼 충분히 강력하게 표적을 억제(또는 활성화)해야 합니다. 하지만 다른 단백질의 기능을 그와 비슷한 정도로 강력하게 방해해서는 안 되는데, 이는 원치 않는 부작용의 주요 원인 중 하나이기 때문입니다. 경구용 약물(입으로 복용하는 약물)은 위장에서 억제 작용이 필요한 신체 기관으로 확산되어야 하며, 그 과정에서 소화되어서는 안 됩니다. 세포에 도달한 후, 약물은 (지질로 구성된) 세포막을 통과해야 하는데, 이는 종종 어려운 과제입니다. 마지막으로, 약물은 적절한 시간 내에 대사되어 배설되어야 합니다. 너무 빨리 배설되어서는 안 되며(그렇지 않으면 생물학적 효과가 사라질 수 있음), 그렇다고 너무 느리게 배설되어서도 안 됩니다(그렇지 않으면 효과가 원하는 치료 기간을 훨씬 넘어서까지 지속될 수 있음).

현재 시판 중인 많은 약물은 다양한 부작용을 일으키며, 그중 일부는 상당히 불쾌하고 때로는 치명적이기까지 하므로 이상적인 수준과는 거리가 멀다. 이제 신약 개발 과정에서 컴퓨터 모델이 미칠 수 있는 막대한 영향력을 쉽게 짐작할 수 있습니다. 만약 후보 약물 분자의 핵심 특성을, 실험적 합성 및 시험에 필요한 5,000달러보다 화합물당 훨씬 낮은 비용으로 계산할 수 있다면 어떨까요? 합성 가능한 잠재적 신약 후보는 10⁶⁰개로 추정됩니다. (이 숫자가 얼마나 큰지 감을 잡기 위해, 우주에는 10²¹개의 별이 있고 지구 바다에는 10⁴⁶개의 물 분자가 있습니다.) 그 방대한 분자 목록 어딘가에는 순수하게 실험적인 접근 방식으로 만들어진 분자들보다 더 나은 특성(아마도 훨씬 더 나은 특성)을 가진 분자가 거의 틀림없이 하나쯤 있을 것입니다.과제는 컴퓨터와 정확한 과학적 알고리즘을 사용하여 신약 후보가 반드시 가져야 할 핵심 특성을 예측하는 것입니다.

신약 개발에 계산적 방법을 적용할 때, 초기 목표는 효능, 즉 제안된 신약 후보가 특정 단백질 표적에 얼마나 강력하게 결합하는지를 예측하는 것이 될 것입니다. 체내의 다른 단백질 기능에 영향을 미치지 않을 정도로 충분히 낮은 용량의 약물로 표적을 억제(또는 활성화)하기 위해서는 매우 강력한 결합이 필요합니다. 흥미로운 가능성 중 하나는 약물 분자가 단백질 표적과 상호작용하는 과정을 원자 수준의 세부 사항까지 반영한 물리적 모델을 구축한 다음, 물리 법칙을 활용하여 결합 강도를 계산하는 것이다. 나노 규모에서의 물리 기반 시뮬레이션, 즉 물리적 시스템의 원자 수준 세부 사항을 반영한 시뮬레이션은 30년 이상 제약 연구에 활용되어 왔으나, 정량적 예측을 위한 방법론으로서 그 결과는 오랫동안 실망스러웠습니다. 아주 최근까지 이러한 계산은 그러한 차이를 규명하고, 이에 따라 우수한 분자를 설계하는 데 필요한 정확성과 견고성을 갖추지 못했습니다.

10년 전, Schrödinger, Inc.는 학계 연구실에서 수년간 축적된 연구 성과를 바탕으로, 약물 결합 시뮬레이션 문제에 대한 정확하고 신뢰할 수 있는 물리 기반 솔루션을 개발하기 시작했습니다.지난 몇 년간 이 기술은 전환점을 맞이했으며, 현재 정확도는 실제 신약 개발 프로젝트를 효과적으로 주도할 수 있을 만큼 일관되게 높은 수준을 유지하고 있습니다. 이제 “계산 기반 화합물 설계( 어세이)”를 활용하여, 실험적으로 화합물을 합성하고 테스트하는 데 필요한 5,000달러에 비해 분자당 단 5달러의 비용으로만도 후보 약물의 결합 친화도를 예측할 수 있게 되었습니다. 게다가 무어의 법칙에 따라 이 비용은 시간이 지남에 따라 더욱 감소할 것으로 예상됩니다.

물리 기반 시뮬레이션 기법은 이미 중요한 공학 분야에서 널리 사용되고 있습니다. 누구도 계획된 구조물에 가해지는 응력과 변형을 적절히 계산하지 않고는 다리나 터널을 건설하지 않을 것입니다. 보잉 787 드림라이너와 같은 항공기 설계에서는 기류에 대한 컴퓨터 시뮬레이션이 풍동 실험을 대체했습니다. 마이크로프로세서 내의 전자 흐름은 결정질 반도체에 대한 켈리-윌슨-윌리엄스( Schrödinger ) 방정식에 대한 근사 해를 제공하는 정교한 시뮬레이션 패키지를 통해 모델링됩니다.

약물 분자가 단백질 표적에 결합하는 과정을 시뮬레이션하는 과제는 앞서 언급한 어떤 문제보다 훨씬 더 어렵습니다. 앞서 설명한 세 가지 문제 중 마이크로프로세서 시뮬레이션만이 나노 규모 모델링을 포함하며, 이 문제는 실리콘 결정 격자의 규칙적인 구조와 강성 덕분에 단순화됩니다. 약물 결합 시뮬레이션에서는 수십만 개의 원자가 복잡하고 불규칙한 움직임을 보여야 하며, 이는 관련 물리 법칙(예:Schrödinger 방정식)에 의해 규정된 미시적 상호작용을 충실히 재현해야 한다.

물리 기반 시뮬레이션은 무어의 법칙이 지배하는 ‘비트’의 세계와, 인터넷과 아이폰을 탄생시킨 기하급수적인 발전에는 대체로 완강히 저항해 온 ‘원자’와 ‘분자’의 세계를 잇는 가교 역할을 합니다. 이는 디지털 기술을 활용한 신약 개발은 물론, 궁극적으로는 온갖 종류의 신소재와 신공정을 실현하는 열쇠입니다.

 

Schrödinger, Inc.

1990년 Schrödinger, Inc.가 설립되었을 때, 초기 목표는 소박했습니다. 바로 컬럼비아 대학교 리치 프라이스너(Rich Friesner) 교수의 연구실에서 개발된 새로운 양자화학 프로그램을 상용화하는 것이었습니다. 주로 미국 국립보건원(NIH)의 중소기업 혁신 연구 보조금(SBIR)을 통해 자금을 지원받은 이 프로젝트는 성공을 거두었으며, 1998년에는 당시 최첨단 기술보다 3~5배 빠른 양자화학 도구를 제약 및 생명공학 기업에 판매하여 연간 매출 약 100만 달러를 달성했습니다.

1998년, 컬럼비아 대학교의 다른 연구팀으로부터 고전 역학(양자 역학 대조) 기술(흔히 분자 역학이라고도 함)을 인수했으며, D. E. Shaw 그룹을 설립하고 현재 D. E. Shaw Research의 수석 과학자로 재직 중인 컴퓨터 과학자 데이비드 쇼(David Shaw)가 이 회사에 상당한 투자를 단행했습니다. 이 회사는 신약 개발용 차세대 도구 개발에 주력하고, 정량적 정확성을 갖춘 통합 솔루션을 구축하기로 결정했다. 당시에도 원자간 에너지 포텐셜을 더 잘 설명할 수 있는 기능, 더 빠르고 견고한 시뮬레이션 알고리즘, 그리고 훨씬 더 많은 연산 능력이 필요하다는 점을 고려할 때, 후자의 과제는 인내심 있는 자본이 필요한 장기 프로젝트임이 분명했다. 다행히도, Schrödinger 에는 디지털 시뮬레이션이 다른 많은 산업에서 그랬던 것처럼 궁극적으로 신약 개발 분야에도 혁명을 일으킬 잠재력이 있다고 믿는 전략적 투자자가 있었습니다. 몇 년 후인 2010년, 빌 게이츠(Bill Gates)는 샌드스톤 바이오사이언스( Schrödinger)의 주요 투자자가 되었습니다. 그는 과학 및 기술적 기회가 가져올 변혁적 성격에 대해 유사한 장기적 비전과 헌신을 공유했습니다. 쇼(Shaw)와 게이츠가 제공한 그 수준의 신뢰와 재정적 지원이 없었다면, 샌드스톤 바이오사이언스( Schrödinger )는 여기서 설명한 여정을 성공적으로 시작하거나 완수할 수 없었을 것입니다.

2008년이 되자, Schrödinger 은 약물-유전체학( 분자모델링 ) 분야에서 주요 기업으로 자리매김했으며, 신약 개발 프로젝트에 참여하는 제약사 모델링 팀들 사이에서 널리 사용되는 여러 가지 최고 수준의 소프트웨어 솔루션을 보유하고 있었습니다. 그러나 더 큰 발전을 이루기 위해서는 Schrödinger 이 직접 신약 개발 프로젝트에 참여해야 한다는 점이 분명해졌습니다.

 

계산 기반 신약 개발 프로세스 최적화

2010년, 켄트 리서치( Schrödinger )와 선도적인 생명과학 벤처 캐피털 기업인 아틀라스 벤처스(Atlas Ventures)는 전산 기반 신약 개발의 한계를 뛰어넘기 위해 합작 회사를 설립했습니다. 이를 통해 탄생한 님버스 테라퓨틱스(Nimbus Therapeutics)는 최첨단 전산 기술이 무엇을 이룰 수 있는지에 대한 초기 청사진을 제시했습니다. 1년 이상 진행되어 온 님버스(Nimbus)의 세 가지 프로젝트 중 하나는 제넨테크(Genentech)와 파트너십을 맺었으며, 두 번째 프로젝트는 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)에 12억 달러에 매각되어 최근 2상 임상시험( Phase )에 진입한 화합물을 도출해 냈고, 세 번째 프로젝트는 화합물 설계 분야에서 해결하기 어려워 보였던 문제를 효과적으로 해결하여임상 단계로 나아가고 있습니다.

2010년 님버스(Nimbus)가 출범했을 당시, 대형 제약사의 신약 개발 프로젝트당 평균 계산화학 투입 인력은 약 0.25 FTE 수준이었습니다. 이처럼 소규모인 투입 규모는 프로젝트 팀 내에서 계산이 보조적인 역할을 수행했음을 반영합니다. 반면, 님버스에서 수행된 프로젝트들은 훨씬 더 높은 수준의 계산 자원을 투입했을 뿐만 아니라, 핵심 도구의 소프트웨어 라이선스를 훨씬 더 많이 활용할 수 있었고, 훨씬 더 높은 수준의 처리 능력을 확보했습니다. 이와 동등하게 중요한 점은, 신약 개발 프로젝트의 운영 프로토콜이 급속히 발전하는 모델링 기법의 역량을 최대한 활용할 수 있도록 최적화되었다는 것입니다. 프로젝트에서 얻은 경험이 소프트웨어 개선을 이끌고, 이는 다시 프로토콜의 추가적인 최적화로 이어지는 반복적인 피드백 루프가 구축되었습니다.

프로젝트 추진에 있어 컴퓨테이션의 활용은 다음 네 가지 유형으로 나눌 수 있습니다:

(1)표적 분석:Schrödinger 은 단백질 표적의 약물화 가능성을 평가하기 위한 전문적인 프로토콜을 개발했으며, 이러한 프로토콜은 성공 확률을 높이는 데 필수적인 역할을 해왔습니다.

(2)가상 스크리닝:Schrödinger의 가상 스크리닝 도구는 업계 최고 수준으로 널리 인정받고 있습니다. 가상 스크리닝은 빠른 근사법을 사용하여 구매 가능한 방대한 화합물 데이터베이스(현재 약 1,000만 개)를 검색함으로써 초기 히트 화합물을 선별하고, 이를 후속 단계에서 약물 분자로 최적화하는 과정입니다.

(3)후보 물질 설계:초기 히트 물질을 확보한 후에는, 단백질 표적에 대한 훨씬 더 강력한 결합 친화력을 포함하여 약물에 요구되는 모든 특성을 충족시키기 위해 화학적 수정을 거쳐야 합니다. Nimbus 프로젝트에서 이 과정은 다양한 계산 도구를 활용하여 수십만 개의 “설계 아이디어”를 조사하는 것을 수반하며, Nimbus의 합성 화학자 및 생물학자와 Schrödinger 의 계산 모델러 간의 긴밀한 협력을 필요로 합니다. 이러한 협업은 Schrödinger 에서 개발한 새로운 기업용 소프트웨어 애플리케이션을 통해 원활하게 이루어지고 있으며, 이를 통해 전체 팀이 설계 아이디어를 교환하고, 주석을 달고, 저장하며, 확인할 수 있습니다. 설계 과정에서 계산 필터를 통과한 후보 물질만이 다음 단계로 진출합니다.

(4)전산 분석법: 약물 후보가 단백질 표적에 대한 결합 친화도와 같은 중요한 수치의 계산 정밀도가 실험적 측정에서 발생하는 추정 오차 수준에 도달하면, 해당 계산은 (오차의 크기가 더 크고 예측하기 어려운) 도구 단계에서 “어세이”의 지위로 전환됩니다. 이는 통계적 관점에서 해당 특성을 신뢰할 수 있게 평가할 수 있는 필터 역할을 합니다. 지난 몇 년간 Schrödinger 은 점점 더 많은 계산 기반 프로토콜을 ‘ 어세이 ’ 지위로 승격시켜 왔습니다.정확한 계산 기반 분석법의 출현은 계산 주도형 신약 개발 프로젝트에서 가치 창출을 획기적으로 증대시키는 핵심 촉매 역할을 하는 새로운 발전입니다.

지난 6년 동안 Nimbus와 Schrödinger 는 이러한 구성 요소들을 매우 효과적인 플랫폼으로 통합했으며, 이 플랫폼은 프로젝트를 추진하는 역량을 지속적으로 발전시켜 나가고 있습니다.

 

Nimbus와Schrödinger 의 제휴를 통해 탄생한 최초의 10억 달러 가치 분자

아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)는 지질 대사에 관여하는 핵심 효소입니다. 동물 모델에서 ACC를 차단하면 세포가 지방을 대사하도록 유도하여 체중 감소와 간 내 지방 감소로 이어집니다. 또한 ACC를 차단하면 생존을 위해 ACC 기반 대사 경로에 의존하는 특정 유형의 암세포를 선택적으로 사멸시킵니다. 따라서 원칙적으로 ACC를 억제하는 분자를 이용한 치료로 효과를 볼 수 있는 질병 적응증이 다수 존재합니다. 님버스(Nimbus)는 우선 현재 효과적인 치료법이 없으며, 치료하지 않을 경우 궁극적으로 더 심각한 간 질환(간경변, 간암)으로 이어질 수 있는 비알코올성 지방간염(NASH)에 초점을 맞추기로 결정했습니다. 현재 미국 인구의 2~5%가 NASH를 앓고 있습니다.

Nimbus와Schrödinger 의 협력은 다른 기업들이 이 매우 까다로운 표적에 대해 진전을 이루지 못한 상황에서도, 매우 유망한 ACC 억제제를 개발하는 데 성공했습니다. 첫 번째 핵심 결정은 억제제를 효소 활성의 일반적인 부위가 아닌, 단백질의 비전형적인 알로스테릭 결합 부위(즉, 효소의 기질이 결합하는 곳이 아닌 부위)를 표적으로 삼는 것이었습니다. Schrödinger 의 표적 분석 결과, 일반적인 부위는 약물 표적으로 적합하지 않은 반면, 알로스테릭 부위는 적절한 유형의 분자를 도입하기에 적합하다는 사실이 밝혀졌습니다. 이후 가상 스크리닝을 통해 유망한 선도 화합물을 선별했으며, 이 화합물은 설계 및 최적화 과정을 거쳐 불과 18개월 만에 개발 후보 물질로 전환되었습니다. 이 과정에서 합성된 화합물은 수백 개에 불과했습니다(일반적인 프로젝트의 경우 개발 후보 물질을 확보하기까지 수천 개의 화합물을 합성해야 하며, 3~5년 또는 그 이상의 시간이 소요됩니다). 이 화합물은 2014년에 GLP 독성 시험을 성공적으로 통과했고, 2015년에 Phase 1상 임상시험에 진입했으며, 2016년 말에는 Phase 2상 임상시험에 진입했습니다.

안전성 프로파일, 초기 효능 증거, 새로운 표적에 대한 동종 최초의 억제 효과, 그리고 충족되지 않은 대규모 의학적 요구를 해결할 잠재력이 결합되어 주요 제약 및 생명공학 기업들로부터 이 화합물에 대한 상당한 관심을 불러일으켰습니다. 결국, C형 간염 치료제 ‘하르보니(Harvoni)’를 통해 현재 간 질환 치료 분야의 선두주자인 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)와 계약이 체결되었습니다. 인수 대금은 선불금 4억 달러와 향후 임상 결과 성공 여부에 따라 지급되는 8억 달러로 구성되었습니다. 최근 이 임상 후보물질이 2상 임상시험( Phase ) 단계에 진입함에 따라 2억 달러의 마일스톤 지급금이 지급되었습니다. 투자자들을 위한 경제적 측면을 포함한 ACC 프로젝트에 대한 자세한 내용은 브루스 부스(Bruce Booth)가 작성한이 블로그에서확인할 수 있습니다. 브루스 부스는 아틀라스(Atlas)의 파트너이자 톰 윌리엄스( Schrödinger)와 함께 님버스(Nimbus)를 공동 설립한 인물입니다:

Schrödinger 현재 님버스(Nimbus)와의 후속 프로젝트뿐만 아니라, 다양한 제약, 생명공학 및 벤처 캐피털 파트너들과도 협력하고 있습니다. ACC 프로그램의 성공과 더불어, 지난 수년 동안 검증된 정확하고 견고한 일련의 전산 분석법(아래 참조)이 결합되어 업계에 엄청난 기대감을 불러일으키고 있습니다.

 

자유 에너지 섭동 이론을 이용한 계산 분석법

1980년대 초, 엄격한 결합 친화도 계산의 효율성을 높이기 위해 ‘자유 에너지 섭동(FEP)’이라 불리는 특수한 유형의 시뮬레이션 기법이 개발되었습니다. FEP 계산은 기준 분자, 즉 실험을 통해 결합 친화도가 이미 알려진 신약 후보 물질로부터 시작됩니다. 신약 개발 프로젝트는 항상 기존 후보 분자를 개선하는 것을 목표로 하므로, 적절한 기준 분자를 확보할 수 있습니다. 시뮬레이션 과정에서 기준 분자는 “연금술적 변형”을 통해 연구 대상인 새로운 분자로 변형됩니다. FEP는 결합 친화도 외에도 물 속에서의 분자 용해도( 용해도 )와 같은 다른 중요한 특성을 평가하는 데에도 사용될 수 있습니다.

2010년이 되자, 수많은 신약 개발 프로젝트에 유용하게 활용될 수 있는 정확하고 견고한 FEP 방법론을 개발하기 위한 여건이 갖춰졌습니다. 컴퓨팅 성능은 고전 역학을 활용한 효율적인 물리 기반 시뮬레이션을 수행할 수 있는 수준에 도달했으며, 단백질 구조의 공개 저장소인 단백질 데이터 뱅크(PDB)에는 수많은 흥미로운 약물 표적을 포함하여 50,000개 이상의 단백질 구조가 확보되어 있었습니다. Schrödinger 는 FEP를 계산 어세이 의 지위로 끌어올리기 위해 필요한 다음과 같은 주요 체계적 개선 사항을 파악하고, 각 사항을 해결하기 위한 대규모 엔지니어링 프로젝트를 시작했습니다:

(1) 의약화학 영역을 아우르는 최초의 진정으로 포괄적이고 정확한 분자역학 모델의 개발 – 이러한 모델은 고전적 컴퓨터 시뮬레이션에서 단백질과 약물 분자를 표현하는 데 필수적이다;

(2) 시뮬레이션의 탐색( 코스 ) 과정에서 시스템이 과도한 계산 시간을 소요하지 않으면서도 모든 중요한 약물 후보/단백질 수용체 구조를 탐색할 수 있도록 보장하는 전문 기술;

(3) 사용 편의성을 높이는 그래픽 사용자 인터페이스(GUI) 개발; GUI가 개발되기 전에는 단 한 건의 계산을 제대로 준비하는 데도 수주에서 수개월이 소요되었으나, ‘ Schrödinger ’ FEP 사용자 인터페이스를 통해 이제 수백 건의 계산을 단 몇 시간 만에 실행할 수 있게 되었습니다;

(4) 주요 물 분자와 수소 원자의 배치, 신약 후보 분자의 초기 위치 설정 등을 포함하여 시스템을 정확하게 초기 설정하기 위한 도구; 및

(5) 그래픽 처리 장치(GPU)를 활용한 시뮬레이션 코드의 효율적인 실행; 물리 기반 고전 시뮬레이션의 경우, GPU는 기존의 CPU 기반 아키텍처에 비해 비용 대비 성능이 약 10배 향상된다.

100개 이상의 단백질 표적과 약 5,000개의 분자를 대상으로 한 대규모 후향적 및 전향적 테스트를 통해, 당사가 구현한 FEP가 해당 실험적 측정( 어세이)을 수행하는 것과 거의 동등한 수준의 계산적 측정( 어세이 )을 제공함이 입증되었습니다. 약 50%의 사례에서 예측값은 실험적 측정의 일반적인 오차 범위 내에 있으며, 90%의 사례에서는 예측값이 실험적 측정값의 10배 이내입니다. 이러한 수준의 정확도는 신약 개발 프로젝트를 추진하는 데 매우 중대한 영향을 미칠 만큼 충분히 높습니다. 현재 협력사들로부터 FEP를 성공적으로 활용하여, 그렇지 않았다면 동일한 단계에 도달하는 데 훨씬 더 오랜 시간이 걸렸거나 심지어 유망한 신약 후보 물질을 도출하지 못했을 수도 있는 프로그램을 진전시킨 사례가 매우 많이 보고되고 있습니다.

 

어려운 설계 문제를 해결하기 위한 대규모 FEP

계산 횟수를 늘리면 FEP의 효과를 획기적으로 높일 수 있습니다. 이 전략이 특히 필수적인 상황 중 하나는 목표 달성이 매우 어려워 진전을 이루기 힘든 경우입니다. 이러한 범주에 속하는 최근 프로젝트로는 상위 5대 제약회사와 진행 중인 공동 연구가 있습니다. 연구진은 실험적 스크리닝을 통해 도출된 흥미로운 선도 화합물을 바탕으로 73개의 화합물을 합성했음에도 불구하고, 효능 개선에 있어 아무런 진전을 이루지 못하고 있었습니다.

3,500개의 화합물을 FEP 계산 어세이 을 통해 분석했습니다. 실험적으로 동일한 수의 화합물을 합성하고 실험적으로 어세이 하는 데는 최소 수년이 소요되었을 것이며, 비용도 1,000만 달러에 달했을 것입니다. FEP 계산 비용은 약 2만 달러였습니다.  3,500개의 화합물 중 선도 화합물의 결합 친화도를 향상시킬 것으로 예측된 것은 단 23개에 불과했습니다. 이는 이 문제를 해결하기 위한 전통적인 실험적 접근 방식에서 겪었던 어려움과 일치합니다. 현재까지 FEP가 선정한 상위 3개 화합물은 합성되어 실험적으로 검증되었습니다. 이 중 2개 화합물은 효능이 10배 이상 향상된 것으로 나타났으며, 나머지 1개 화합물에 대한 결과는 아직 분석 중입니다.

 

미래: 무어의 법칙이 가능하게 한 신약 개발

위에서 설명한 결과는 단백질 표적의 구조가 알려진 신약 개발 프로젝트가 이제 무어의 법칙 곡선에 따라 진행될 수 있게 되었음을 보여줍니다. 이는 10년 후 FEP 계산 비용이 약 30분의 1 수준으로 떨어질 것으로 예상된다는 것을 의미합니다(2년마다 비용 대비 성능이 2배씩 향상된다고 가정할 경우). 하드웨어의 발전과 더불어, 소프트웨어 및 알고리즘의 개선을 통해 속도와 정확도 모두 향상될 것으로 기대할 수 있습니다. 더 많은 물성이 계산 기반 평가( 어세이)에 활용될 수 있게 될 것이며, 기존 분석법은 실험적 분석법에 내재된 불확실성과 동등한 수준으로 수렴할 것입니다. 빠른 근사법 또한 개선되어 수십억 개(심지어 수조 개)의 화합물에 대한 예비 스크리닝이 더욱 견고해질 것입니다.이 모든 것은 개발 후보 물질의 품질(그리고 그에 따른 임상 단계에서 신약 후보의 성공률)이 향상되는 동시에 프로젝트 비용은 감소할 것임을 시사합니다. 매우 까다로운 생물학적 문제와 신약에 대한 더 높은 안전성·유효성 기준이라는 제약 요인은 여전히 존재하겠지만, 정확하고 견고한 나노 규모 시뮬레이션을 활용하여 ‘에룸의 법칙’을 뒤집는 것은 가능해 보입니다.

현재는 이용 가능한 단백질 구조가 부족하여 모든 프로젝트가 이 기술을 적용할 수 있는 것은 아니지만, 단백질 구조가 점점 더 많이 규명되고 실험 기법이 발전함에 따라 적용 가능한 프로젝트의 수는 점차 늘어나고 있습니다. 극저온 전자 현미경(cryo-EM)을 기반으로 한 흥미로운 새로운 방법들 덕분에, 더 크고 복잡한 구조의 규명이 점점 더 일상적으로 이루어지고 있습니다. 이는 원자 수준 시뮬레이션의 혜택을 받을 수 있는 프로젝트의 수가 해마다 늘어날 것임을 의미합니다.

지금까지의 논의는 소분자 신약 개발 노력에 초점을 맞추어 왔지만, 동일한 기법을 매크로사이클, 항체 및 기타 단백질 치료제를 포함한 보다 복잡한 의약품의 최적화에도 적용할 수 있다. 이러한 방향에서 고무적인 예비 데이터가 이미 도출되었다.

보다 일반적으로 말해, 맞춤형 의학 또는 정밀 의학은 환자의 유전적 특성에 맞춰 설계된 분자를 필요로 하며, 이는 결과적으로 훨씬 더 많은 수의 분자를 개발해야 함을 의미하며, 각 분자가 치료하는 환자 수는 상대적으로 줄어들게 됩니다. 이러한 비전을 현실로 만들기 위해서는 “빅데이터” 유전체 분석과 상호 보완적으로, 높은 정밀도를 갖춘 약물과 획기적으로 낮아진 개발 비용이 결합되어야 합니다. 나노 규모의 생체분자 시뮬레이션은 이 두 가지 요건을 모두 충족시켜, 거대한 새로운 시장 기회를 열어줄 수 있습니다.

Schrödinger이 프로젝트의 목표는 디지털 기술을 활용한 신약 개발이 가져오는 혁신적인 의미를 극대화하는 포괄적이고 체계적인 접근 방식을 구축하는 것입니다.이러한 접근 방식은 실험적 방법론과 전산 분석법, 다양한 보조 모델링 기술, 그리고 실험 및 전산 데이터를 관리하기 위한 협업형 기업 플랫폼을 깊이 있게 통합하는 것은 물론, 비용이 많이 드는 실험적 합성 및 테스트에 앞서 새로운 설계에 대한 신속한 디지털 프로토타이핑과 테스트를 가능하게 합니다. Nimbus ACC 프로젝트의 성공과 이에 이은 광범위하게 효과적인 FEP 계산 모델 어세이 의 개발은 전략적 전환점의 최전선을 나타내며, Schrödinger 는 향후 이를 효과적으로 활용할 수 있는 유리한 위치에 있습니다.

 

미래: 무어의 법칙이 열어주는 원자의 세계

나노 규모 시뮬레이션은 신약 개발 외에도 다양한 재료 및 공정 설계 문제에 적용될 수 있다. 현재 이러한 응용 분야는 신약 개발 분야에 비해 다소 뒤처져 있지만, 신약 개발에서 성과를 거두게 되면 전자 재료, 고분자, 촉매 화학, 에너지 변환 등 다양한 분야에서 이 기술의 도입이 가속화될 것이다.

경제학자 로버트 고든은 최근 출간한 저서에서, 경제의 주요 부문에서 생산성 증가가 부진했기 때문에 지난 50년 동안의 GDP 성장률이 이전 100년에 비해 급격히 둔화되었다고 주장한다.  우리 모두가 정보 기술의 변화에 매료되어 있지만, 비트의 세계는 원자의 세계에 비해 규모 면에서 정량적으로 한계가 있다. 결국, 교통 수단에 혁명을 일으키고 있는 전기차의 한계 요인은 자율주행 소프트웨어가 아니라 배터리의 성능이다. 그리고 막대한 자본 투자가 이루어졌음에도 불구하고, 배터리 성능 개선은 수년 동안 더디게 진행되어 왔다.

현재 사용 중인 리튬 이온 배터리보다 성능이 2배, 3배, 심지어 10배 더 뛰어나고 비용 효율성도 높은 배터리를 만들 수 있는 소재 조합이 존재할까요? 아무도 확실히 알 수는 없지만, 실험을 통해 선별된 소재의 비율은 이론적으로 가능한 범위에 비하면 극히 미미합니다. 현재로서는 배터리 성능을 예측하는 계산적 어세이 가 불가능하지만, 기하급수적인 성장을 다루는 분야에서는 상황이 매우 빠르게 바뀔 수 있습니다. 원자의 세계 전체가 무어의 법칙에 따라 발전하게 된다면, 새로운 산업 혁명이 다시 한번 인류가 자연을 더 나은 방향으로 변화시키는 능력을 재정의할지도 모릅니다.

 

Schrödinger 투자 기회로서

나노 규모 시뮬레이션 분야의 전략적 전환점은 투자자들에게 급속한 혁신과 탁월한 가치 창출의 물결을 탈 수 있는 기회를 제공합니다. 전산 기반 프로젝트를 통해 동등한 수준의 실험적 노력에 비해 훨씬 적은 비용으로 우수한 분자를 임상 단계로 이끌 수 있습니다. 이러한 이유로, Schrödinger 은 점점 더 매력적인 거래 조건으로 합작 투자에 대한 관심이 기하급수적으로 증가하고 있습니다. 추가 자본을 확보함으로써 Schrödinger 는 위험 분담 프로젝트 포트폴리오를 수량과 지분 규모 측면에서 모두 확대할 수 있게 될 것입니다.  위험 분담 방식은 초기 자본 투자가 필요하지만, 임상 시험에서 성공할 경우 매우 높은 수익 효과를 가져옵니다. 현재 기회를 바탕으로 한 전망에 따르면, 신약 개발 파트너십을 통해 4년 이내에 연간 2억 달러 이상의 매출을 달성할 수 있을 것으로 보이며, 추가 투자 자본을 확보할 경우 이 금액은 크게 증가할 수 있습니다.

소프트웨어 매출은 전략적 전환점이 가져오는 변혁적 성격을 명확히 보여주고, 주요 고객과의 관계에서 시장 지배력 구도를 변화시킴으로써 위험 분담 사업의 성공으로부터 혜택을 얻습니다.  우리는 소프트웨어 매출이 연간 최소 10~15% 성장할 것으로 예상하며, ‘ FEP+ ’의 도입이 확대되고 당사의 엔터프라이즈 플랫폼이 시장 입지를 다져감에 따라 훨씬 더 높은 성장률을 기록할 가능성도 충분히 있습니다. 새로운 투자 자본은 소프트웨어 사업 성장을 위해 필요한 매출, 지원 및 인프라의 비교적 소폭 증가를 가능하게 할 것입니다. 이 사업에서 꾸준히 증가하는 갱신형 수익 흐름은 성장 속도는 더 빠르지만 예측 가능성이 낮은 위험 분담 수익 흐름과 상호 보완적인 관계를 이룹니다.

마지막으로, Schrödinger 가 나노 규모 시뮬레이션 및 모델링 분야에서 선도적 위치를 유지하기 위해서는 최첨단 과학 및 기술 개발, 과학적 소프트웨어 공학, 기업용 플랫폼 기능에 대한 지속적인 투자가 필수적입니다. 전략적 전환점에서는 일반적으로 시장 선도 기업이 수익의 대부분을 차지합니다.  당사의 연구 파이프라인에 따르면, 향후 5년 내에 단백질 구조 예측, 항체 및 기타 생물학적 제제를 위한 전산 분석법 개발, 신약 개발에 대한 딥러닝 적용, 신소재 설계 등 다양한 매력적인 응용 분야에서 FEP와 유사한 획기적인 성과가 나올 가능성이 있습니다.   Schrödinger혁신적인 기초 연구 성과를 견고하고 고성능의 소프트웨어로 전환해 온 당사의 입증된 역량은 신약 개발 파트너십의 지속적인 성공, 소프트웨어 고객의 충성도 강화 및 구독 증가, 그리고 신규 시장 진출을 보장할 것입니다.

리처드 프라이스너 박사