개발 후보물질 선정까지 10개월: 강력하고 새로운 MALT1 억제제인 SGR-1505의 신속한 발굴
디지털 화학 플랫폼은 고정밀 분자 설계를 주도할 수 있는 확장성과 정확성을 제공합니다.
계산적으로 평가된 화합물
리드 계열에서 합성된 화합물의 총 수
개발 후보 물질의 발굴
MALT1, 프로테아제
Schrödinger 독점 프로그램, 소분자
재발성 또는 난치성 B세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병
Phase 임상시험 1건
“이 계산 플랫폼을 활용하여 단 하나가 아닌, 균형 잡힌 특성을 지닌 여러 가지의 새로운 고효능 화합물 계열을 신속하게 식별할 수 있는 능력은 제가 업계에서 쌓아온 오랜 경험 중에서도 독보적입니다.”
Zhe Nie
프로젝트 책임자, 의약화학 부문 전무이사,
Schrödinger 치료제 그룹
디자인 과제
점막 관련 림프 조직 림프종 전좌 단백질 1(MALT1)은 림프구 조절과 관련된 질환의 치료를 위한 유전학적으로 검증된 표적입니다. MALT1은 파라카스파제 프로테아제 도메인, Ig3 도메인, 연결 헬릭스 등 세 가지 도메인으로 구성됩니다. 1세대 MALT1 억제제는 프로테아제 도메인을 표적으로 하는 대형 펩티도미메틱으로 구성되었으나, 약제학적 특성이 열악하여 임상 단계에 진입한 물질은 없었다. 카스파제 유사 도메인과 Ig3 도메인의 접합부에 위치한 알로스테릭 영역을 표적으로 하는 2세대 MALT1 억제제는 더 큰 성과를 거두었으며, 그 결과 임상 단계에 진입한 화합물이 탄생했다.
2세대 MALT1 억제제의 물성을 최적화하는 데, 특히 투과성, 유출(efflux), 및 대사( 용해도) 측면에서 상당한 어려움이 존재하며, 동시에 표적에 대한 효능을 유지해야 하는 과제가 있습니다. 이 프로그램의 목표는 재발성 또는 난치성 B세포 악성 종양 치료를 위해 표준 치료제와의 병용 요법을 뒷받침할 수 있는, 전반적으로 우수한 약물적 특성을 지닌 강력한 억제제를 발굴하는 것이었습니다.
디지털 분석법의 규모와 정확도가 효율적인 DMTA 주기를 이끌어냅니다
표적 친화도와 원하는 물리화학적 특성의 적절한 균형을 갖춘 새로운 분자를 발견하는 것은 모든 신약 개발 프로그램이 직면한 핵심 과제입니다. 원칙적으로, 이러한 다양한 특성에 대해 평가되는 합리적으로 설계된 화합물의 수를 늘릴수록 성공 확률은 높아집니다. 수십억 개의 분자를 신속하게 탐색할 수 있는 속도와 정확성을 바탕으로 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 분자를 설계하는 것은 ‘ Schrödinger’의 디지털 화학 전략을 이끄는 핵심 철학입니다. 구체적으로, 이 프로젝트는 엄격한 물리 기반 모델링과 기계 학습( 머신러닝 , ML), 예측적 ADMET 모델, 데이터 분석을 결합하여 80억 개 이상의 화합물로 구성된 화학적 공간을 탐색하고 선별합니다. 궁극적으로, 이 전략의 실행을 통해 여러 가지 새로운 화합물 계열을 규명할 수 있었습니다.
먼저, 연구팀은 기존 화합물에 대한 구조-활성 관계(SAR) 분석을 수행한 뒤, WaterMap을 사용하여 알로스테릭 결합 부위에 대한 전산적 평가를 진행했다. 그 결과, 연구팀은 결합 부위의 특정 영역에서 여러 개의 대체 가능한 고에너지 물 분자를 확인했으며, 이를 통해 다양한 화학 유형을 탐구하면서 약효를 향상시킬 기회를 얻었습니다.1 Schrödinger의 신약 개발 팀은 이 정보를 활용하여 반복적인 대규모 설계 및 평가가 가능한 De Novo Design 전략을 통해 수십억 개의 화합물을 평가했습니다. 이 전략에는 합성 가능성을 고려한 반응 기반 열거, 크라우드소싱을 통한 의약화학 아이디어 도출, 그리고 FEP+ 자유 에너지 섭동 모델링을 위한 기법을 포함했습니다. 분자의 상대적 결합 에너지를 예측하는 FEP+ 분자의 상대적 결합 에너지를 예측하는 계산 기반 어세이 로서의 정확성과 유용성은 광범위하게 검증되었으며, 평균적으로 실험값과 1 kcal/mol 이내의 오차 범위로 예측 결과를 산출했습니다.2 FEP+ 을 고성능 클라우드 컴퓨팅 및 머신러닝 (액티브 러닝 FEP+ )과 결합함으로써, 프로젝트 시작 후 첫 3개월 동안 1,700개 이상의 분자가 평가되었습니다. 팀이 크라우드소싱한 모든 아이디어와 이에 상응하는 모델링 데이터는 LiveDesign(그림 1)을 통해 수집 및 분석되었습니다. 3개월도 채 되지 않는 기간 동안 총 50개 미만의 화합물을 합성함으로써, 팀은 생체 내(in vivo ) 시험 단계로 진행할 수 있는 두 가지의 새롭고 뚜렷하게 구별되는 고효능 MALT1 억제제 계열을 확인해 냈습니다.
그림 1: MALT1 억제제 프로그램에 적용된 모델링 전략 및 설계-예측-제작-시험-분석(DPMTA) 주기. 이 프로그램을 통해 개발 후보물질인 SGR-1505가 10개월 만에 발굴되었다.
효력, 용해도 및 투과성을 동시에 조절하여 MPO 문제를 극복하기
효능이 뛰어난 화합물 계열이 확인된 후, 연구팀은 목표 제품 프로파일(TPP)을 충족하도록 물리화학적 특성을 조정하는 데 주력했습니다. 연구팀은 다중 매개변수 최적화(MPO) 점수 시스템을 활용하여, TPP를 충족할 것으로 예측되는 능력을 기준으로 분자들을 신속하게 선별했습니다. MPO 점수는 용해도( 용해도), 투과성(permeability), 효능(potency)에 대한 예측 모델에서 도출된 값을 바탕으로 산출되었습니다. 이 전략을 통해 설계 팀은 5,000개 이상의 아이디어를 평가하고, 프로그램의 기준을 충족하는 43개의 화합물을 선별해 냈습니다. 그중 소수는 합성 및 실험적 테스트 단계로 진행되어 비용과 시간을 대폭 절감할 수 있었습니다.
10개월 동안 리드 계열에서 총 78개의 화합물 (전체 프로그램 기준 129개 화합물)을 합성한 결과, 프로젝트 팀은 균형 잡힌 특성과 표적 활성을 갖춘 잠재적인 동종 최고(best-in-class) MALT1 억제제인 SGR-1505를 확인했습니다(그림 2). 2025년 6월, 진행 중인 1상 임상시험( Phase , 개방형, 용량 증량 연구)에서 SGR-1505는 유리한 안전성 프로파일을 보였으며 내약성이 양호했고, 재발성/불응성 B세포 악성종양 환자에서 고무적인 예비 효능을 나타냈습니다.4 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 발덴스트룀 거대글로불린혈증 환자를 대상으로 한 단일 요법 반응을 포함하여, 광범위한 B세포 악성 종양에서 반응이 관찰되었다(그림 3).5
디지털 기술을 활용하여 신약 발굴 프로그램을 주도하기
참고 문헌
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단백질 결합 부위에서의 물 열역학 계산 – 신약 개발에 WaterMap의 적용.
Cappel 외 Curr. Top. Med. Chem. 2017, 17(23), 2586-2598.
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자유 에너지 계산의 정교화를 통한 신약 개발 촉진.
Abel 외. Acc. Chem. Res. 2017, 50(7), 1625–1632.
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혈액암에 대한 강력한 파라카스파제 MALT1 억제제의 특성 분석.
Yin 외, 2021년 ASH 발표.
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Schrödinger EHA 연례 학술대회에서 SGR-1505에 대한 고무적인 초기 Phase 1상 임상 데이터가 발표되었다.
Schrödinger. 2025 .
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Phase ¹에서 수행한, 만성 림프구성 백혈병/소형 림프구성 백혈병(CLL/SLL)을 포함한 재발성/난치성(R/R) B세포 악성종양에 대한 경구용 강력한 MALT1 억제제인 SGR-1505에 대한 연구.
Spurgeon 외 유럽혈액학회 연례 학술대회. 2025.