開発候補化合物の創出までわずか10ヶ月：新規かつ強力なMALT1阻害剤「SGR-1505」の迅速な発見
デジタル化学プラットフォームは、高精度な分子設計を推進するための拡張性と正確性を提供します
計算によって評価された化合物
リード化合物シリーズで合成された化合物の総数
開発候補物質の発見に向けて
MALT1、プロテアーゼ
Schrödinger 独自開発プログラム、低分子化合物
再発または難治性のB細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病
Phase 1件の臨床試験
「この計算プラットフォームを活用して、1つだけでなく、特性のバランスが取れた複数の新規で極めて強力な化合物群を迅速に同定 できる点は、私が長年にわたり産業界で培ってきた経験の中でも類を見ないものです。」
Zhe Nie
プロジェクトリーダー、執行役員、医薬品化学部門、
Schrödinger Therapeuticsグループ
デザイン課題
粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1（MALT1）は、リンパ球の調節に関連する疾患の治療を目的とした、遺伝学的に有効性が確認されたターゲット です。MALT1は、パラカスパーゼプロテアーゼドメイン、Ig3ドメイン、およびリンキングヘリックスの3つのドメインから構成されています。 第1世代のMALT1阻害剤は、プロテアーゼドメインを標的とする大型のペプチド模倣体で構成されていたが、薬物としての特性が乏しかったため、臨床試験に進んだものはなかった。一方、カスパーゼ様ドメインとIg3ドメインの境界面にあるアロステリック領域を標的とする第2世代のMALT1阻害剤は、より成功を収めており、臨床段階にある化合物 が開発されている。
第2世代MALT1阻害剤の特性を最適化する上で、特に透過性、排出性、溶解性といった課題が存在する一方で、オンターゲット 活性 を維持することが求められている。本プログラムの目的は、再発または難治性のB細胞性悪性腫瘍の治療において、標準治療薬との併用を可能にする、全体として良好な薬物様特性を備えた強力な阻害剤を発見することであった。
デジタルアッセイの規模と精度が、効率的なDMTAサイクルの実現を後押しする
オン・ターゲット 親和性と望ましい物理化学的特性との適切なバランスを備えた新規分子を発見することは、あらゆる創薬プログラムにおける本質的な課題です。原則として、これらのさまざまな特性について評価される合理的に設計された化合物の数を増やすことで、成功の可能性が高まります。数十億もの分子を迅速かつ正確に探索できる「インシリコ」での分子設計は、Schrödingerのデジタルケミストリー戦略の指針となっています。 具体的には、本プロジェクトでは、厳密な物理ベースのモデリングと機械学習（ML）、予測ADMETモデル、データ分析を組み合わせ、80億以上の化合物からなる化合物空間 を検索・選別しています。最終的に、この戦略の実行により、複数の新規化合物シリーズが同定されました。
まず、研究チームは既存の化合物について構造-activity relationship（SAR）解析を行い、続いてWaterMapを用いてアロステリック結合部位の計算機シミュレーションによる評価を行った。 その結果、研究チームは結合部位の特定の領域において、置換可能な高エネルギー水分子を多数特定した。これにより、さまざまなケモタイプを探索しながら、活性 （化学的知見）を得る機会が得られた。1 Schrödingerの創薬チームは、この情報を活用し、反復的な大規模設計およびスコアリングを行う「De Novo Design」戦略を通じて、数十億もの化合物の評価を推進した。この戦略には、合成を考慮した反応ベースの列挙、クラウドソーシングによる医薬化学のアイデア創出、および FEP+ 自由エネルギー摂動モデリングが含まれていた。分子の相対結合エネルギーを予測する計算アッセイとしての FEP+ 分子の相対結合エネルギーを予測する計算アッセイとしての有用性と精度は広範に検証されており、予測値は平均して実験値から1 kcal/mol以内の誤差に収まっている。2 FEP+ を高性能クラウドコンピューティングおよび機械学習（アクティブラーニングFEP+ ）と組み合わせることで、プロジェクト開始から最初の3ヶ月間で1,700種以上の分子が評価された。チームがクラウドソーシングで収集したすべてのアイデアおよび対応するモデリングデータは、 LiveDesign（図1）を用いて、すべて収集・分析された。3ヶ月足らずの期間で、合成された化合物の総数が50種未満という状況下でも、チームは同定 を用いて、2つの新規かつ異なる系列の極めて強力なMALT1阻害剤を特定することに成功し、in vivo試験への移行を実現した。
図1： MALT1阻害剤プログラムに採用されたモデリング戦略および「設計・予測・製造・試験・分析（DPMTA）」サイクル。このプログラムにおいて、開発候補化合物SGR-1505は10ヶ月で発見された。
活性 、溶解度、および透過性を同時に調整することで、MPOの課題を克服する
有効性の高い化合物群が特定されると、チームは「ターゲット （TPP）」の製品プロファイルを満たすよう、物理化学的性質の調整に注力しました。彼らは、TPPを満たす予測能力に基づいて分子を迅速に選別するため、多変数最適化（MPO）スコアリングシステムを採用しました。 MPOスコアの算出は、溶解度、透過性、および活性 に関する予測モデルから導出された値に基づいて行われた。この戦略を用いて、設計チームは5,000件以上の候補を評価し、プログラムの基準を満たす43の化合物を特定した。そのうち数化合物は合成および実験的試験の段階に進み、コストと時間を大幅に削減することができた。
10か月間で、リード化合物シリーズから合計78化合物（プログラム全体では129化合物）が合成され、プロジェクトチームは、バランスのとれた特性とターゲット 活性を備えた、ベスト・イン・クラスのMALT1阻害剤候補であるSGR-1505を特定しました（図2）。 2025年6月、進行中のPhase 第1相非盲検用量漸増試験において、SGR-1505は良好な安全性プロファイルを示し、忍容性も良好であることが確認されたほか、再発・難治性のB細胞悪性腫瘍患者において有望な予備的有効性が認められた。4 慢性リンパ性白血病（CLL）およびワルデンシュトリームマクログロブリン血症の患者における単剤療法での奏効を含め、幅広いB細胞性悪性腫瘍において奏効が認められた（図3）。5
デジタル技術を活用して探索プログラムを推進する
参考文献
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タンパク質の結合部位における水の熱力学の計算――創薬におけるWaterMapの応用。
Cappel ら Curr. Top. Med. Chem. 2017, 17(23), 2586-2598.
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自由エネルギー計算の高度化による創薬の推進。
Abel ら 『Acc. Chem. Res.』 2017, 50(7), 1625–1632.
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血液悪性腫瘍に対する強力なパラカスパゼMALT1阻害剤の特性評価。
Yinら、2021年ASH学会での発表。
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Schrödinger EHA年次総会において、SGR-1505に関するPhase 第1相臨床試験の初期データが有望な結果を示したと報告された。
Schrödinger. 2025年 。
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Phase 第1相試験：慢性リンパ性白血病／小リンパ球性白血病（CLL/SLL）を含む再発・難治性（R/R）B細胞性悪性腫瘍を対象とした、経口投与型の強力なMALT1阻害剤「SGR-1505」に関する研究。
Spurgeonら 欧州血液学会年次総会. 2025年.