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Hit to lead 포괄적인 디지털 화학 전략을 활용한 새로운 D-아미노산 산화효소 억제제 설계

고정밀 예측 모델을 기반으로 하는 계산 플랫폼을 통해, 복잡한 중추신경계(CNS) 표적을 표적으로 하는 새로운 화학 계열 물질을 팀 단위로 발굴할 수 있습니다.

개요

D-아미노산 산화효소(DAO)의 억제는 조현병에 대한 잠재적인 치료 전략으로 제시되어 왔다. Schrödinger의 신약 개발 팀은 협력사와 함께, 동종 최상의 특성을 지닐 가능성이 있는 새로운 DAO 억제제를 발굴하기 위한 연구에 착수했다.

 

프로그램의 과제

  • 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 최고 수준의 분자를 개발하는 동시에 새로운 화합물을 발굴한다
  • 약물적 특성을 최적화하고, 중추신경계(CNS) 내 노출을 향상시키며, 친화도를 동시에 높인다

 

접근 방식

신약 개발 팀은 다음을 활용하여 대규모 디지털 화학 전략을 도입했습니다:

  • 지식 기반의 의약화학 설계 협업을 촉진하기 위한 중앙 집중식 프로젝트 데이터 플랫폼 (LiveDesign, AutoQSAR)
  • 친화력을 예측하고 합성을 위한 설계 아이디어를 우선순위화하기 위한 물리 기반 방법 (FEP+)
  • 머신러닝 와 물리 기반 자유 에너지 기법 (FEP+, AutoDesigner) 을 결합하여 일반적인 열거 전략을 강화하고 수억 개의 화합물을 선별하기 위한, 전산 기반 아이디어 도출 및 평가 워크플로우

 

결과

연구팀은 합성이 까다로운 화학 영역을 과감하게 탐구함으로써, 바람직한 약물 유사 특성을 지닌 새로운 종류의 DAO 억제제를 발견했습니다. 또한 연구팀은 향후 추가 평가를 위해 이전에 탐구되지 않았던 하위 포켓을 규명했습니다. 이 화합물들의 독창성과 균형 잡힌 특성은 프로젝트 팀의 창의성을 최대한 발휘하게 하는 이 접근법의 탁월한 힘을 입증합니다. 연구팀은 디지털 플랫폼을 활용하여 방대한 화학적 공간을 탐색하는 동시에, 치료가 어려운 질환 분야에서 약물 유사 특성을 최적화했습니다.

왜 디지털 화학 접근법을 사용해야 할까요? 

디지털 화학 접근법은 물리 기반 모델링, 머신러닝 및 팀 기반의 집단 지성 플랫폼을 활용하여 더 나은 분자를 더 빠른 시간 내에 설계합니다. 

최적의 약물적 특성을 확보하는 방법은 무엇인가? 

중추신경계(CNS) 치료제 개발에는 몇 가지 독특한 과제가 따릅니다. 뇌 내 노출을 최적화하기 위해 물리화학적 특성을 정밀하게 조정하는 것은 CNS 치료제 개발의 필수적인 요소입니다 신약 개발. 이러한 과제로 인해 개발 기간이 길어지고 성공 확률이 낮아지기 때문에, 많은 기업들이 신경과학 분야 신약 발굴을 중단했습니다. 

Schrödinger의 신약 개발 그룹은 웹 기반 협업 설계 플랫폼인 LiveDesign 을 통해 제공되는 AutoQSAR을 활용하여 물성 예측 모델을 개발했습니다. LiveDesign 을 통해 의약 화학자 팀은 단일 인터페이스에서 버튼 클릭만으로 워크플로를 실행하여 설계를 크라우드소싱하고, 동시에 중추신경계(CNS) 관련 물성을 최적화할 수 있었습니다(그림 1 참조). 원하는 특성 공간에서 예측된 화합물들은 화합물의 결합 친화도를 정확하게 예측하는 물리 기반 방법인 자유 에너지 섭동법(FEP+)을 사용하여 선별되었습니다. 이 워크플로를 통해 팀은 합성이 까다로운 화합물도 자신 있게 연구할 수 있게 되었습니다. 

그림 1. Schrödinger의 디지털 협업 플랫폼인 LiveDesign 은 프로그램 데이터를 중앙 집중화하고 팀 간의 소통 및 협업을 개선함으로써, 맞춤형 다중 매개변수 최적화 모델을 통해 설계 최적화를 지원합니다.

디지털 화학 전략이 어떻게 가설 검증을 개선할 수 있었는가? 

이 팀은 방대한 새로운 화학적 영역을 탐구하고, 정확한 물리 기반 모델링과 머신러닝 을 통해 원하는 특성에 대한 동시 최적화를 가능하게 하는 생태계 속에서 작업함으로써 고품질의 분자를 개발해 냈습니다. 

디지털 화학 접근법을 통해 연구팀은 동종 최고 수준의 분자를 발굴하는 과정에서 직면한 수많은 의약화학상의 난제를 발견하고 신속하게 극복할 수 있었다(그림 1 참조).2 

그림 2. 주요 화합물 계열을 바탕으로 후기 전임상 연구( lead optimization )를 통해 핵심 단계별 목표를 달성하기 위한 SAR 진행 과정. 중요한 발견 및 의약화학 성과가 강조되어 있다. DHP는 디하이드로피라진(dihydropyrazine)을, NHP는 N-하이드록시피리미딘(N-hydroxyl pyrimidine)을 나타낸다.

연구팀은 그림 3의 A 패널에 표시된 DAO 결합 부위의 비정형적인 극성을 면밀히 분석했다. 화학자들은 화합물 4와 5를 고리화 및 메틸화함으로써(그림 2의 B 및 C 패널 참조) 구조적 유연성을 줄이고 고에너지 물 분자를 치환하기 위해 난이도 높은 화학 반응을 시도했다. 

마지막으로, 문헌 및 결정 구조 분석 결과 SAR 탐색을 위한 포켓 용적이 제한적일 것으로 시사되었으나,3 FEP+ 그림 3의 패널 D에서 볼 수 있듯이, 화합물 6과 같은 더 큰 화학기를 사용하여 이 방향을 탐구할 수 있는 가능성을 보여주었다. 

그림 3. A) DAO 결합 부위의 극성 특성으로 인해 극성 워헤드가 필요했다. B) 리간드 링커의 고리화 반응은 엔트로피를 감소시켜 친화력을 향상시켰다. C) 결합 부위 근처의 고에너지 물 분자를 제거함으로써 친화력이 향상되었다(B 패널과 C 패널의 물 분자 존재 여부를 비교). D) FEP+ 를 통해 효능 향상이 예상되는 새로운 서브포켓을 탐색할 것을 제안했다(A 패널의 회색 표면과 D 패널의 녹색 표면을 비교).

광대한 화학적 공간을 탐구하고 새로운 화합물을 창출하는 방법은 무엇일까요? 

최고 수준의 분자를 찾기 위해서는 이전에 특성화된 약물 유사 분자 이외의 방대한 화학적 영역을 탐구해야 했습니다. 연구팀은 다각적인 대규모 열거 워크플로우인 AutoDesigner(그림 4)를 활용하여, FEP+ 에서 제안한 새로운 DAO 결합 서브포켓을 탐구하는 아이디어를 도출했습니다(그림 3, 패널 D 참조).4 

그림 4. AutoDesigner의 열거 및 선별 워크플로는 선도 화합물의 SAR을 탐구하는 동시에 중추신경계(CNS)에 대한 약물적 특성을 최적화하여, 방대한 화학적 공간을 포괄함으로써 동급 최상의 화합물을 발굴합니다.

 

SAR을 탐구하고 물리화학적 특성을 최적화하기 위해, 연구팀은 새로 발견된 서브포켓에서 AutoDesigner를 반복적으로 실행했습니다. 적절한 필터를 통해 선별한 후, 모든 분자 아이디어를 자유 에너지 기법을 사용하여 우선순위를 매겼습니다. 연구팀은 물리 기반 친화도 예측(FEP+)을 활용해 액티브 러닝 모델을 학습시켜 합성할 화합물의 우선순위를 정했습니다. 총 3억 5천만 개 이상의 아이디어가 생성되고 선별되었습니다. 

이 프로젝트의 영향은 무엇이었나요? 

일반적으로 신약 개발 프로그램이 진행됨에 따라 연구팀은 원하는 특성을 조화롭게 균형 잡는 데 어려움을 겪게 되며, 이로 인해 새로운 골격 구조를 탐색하고 최적화하는 과정에서 원하는 약물의 특성이 충분히 발휘되지 못하는 문제가 발생합니다. 

창의적인 팀 협업과 고도로 정확한 예측 모델링을 기반으로 하며, 머신러닝 을 통해 강화된 계산 플랫폼을 통해, 유망한 중추신경계(CNS) DAO 억제제 계열이 히트(hit) 발굴 단계에서 후보물질( lead optimization ) 단계로 전환되었으며, 이 과정에서 FEP+ 을 통해 약 11,000개의 화합물에 대한 평가가 이루어졌고, 그중 단 208개만 합성되었습니다. 합성된 208개 화합물 중 DAO에 대해 비활성(>10μM)인 화합물은 단 20개에 불과했습니다. 연구팀은 새로운 화합물을 발굴하고 동시에 중추신경계(CNS)의 핵심 특성에 대한 다중 매개변수 최적화를 수행함으로써, 이 까다로운 질환 분야에서 프로젝트의 높은 성과를 달성했습니다. 

참고 문헌 

  1. Bromet E.J., Fenning S.; 조현병의 역학 및 자연 경과. Biol Psychiatry. 1999, 46 (7), 871–881. 
  2. Tang 등. ‘ Schrödinger ’ 계산 플랫폼을 활용한 새로운 종류의 D-아미노산 산화효소(DAO) 억제제 발견. ChemRxiv. 프리프린트. https://doi.org/10.33774/chemrxiv-2021-dkf1k. 
  3. Hondo 외. 새로운 d-아미노산 산화효소 억제제로서의 4-하이드록시피리다진-3(2H)-온 유도체. J Med Chem. 2013, 56 (9): 3582-3592. 
  4. Bos 외. ‘ Lead Optimization ’를 위한 방대한 화학적 공간을 신속하게 탐색하는 De Novo 설계 알고리즘인 AutoDesigner: D-아미노산 산화효소 억제제의 설계 및 합성에의 적용. ChemRxiv. 프리프린트. 
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