발언자:

맷 레파스키
수석 부사장

초록:

기존의 구조 기반 가상 스크리닝은 프로젝트를 추진할 수 있는 다양한 히트 물질을 발굴하는 데 성공해 왔지만, 히트율, 히트 화합물의 화학적 다양성, 탐색 가능한 지적재산권(IP) 영역, 그리고 최적화되지 않은 히트 물질의 효능 측면에서는 여전히 개선의 여지가 상당합니다. 공급업체가 제공하는 주문형 초대형 합성 가능 라이브러리를 통해 구매 가능한 화합물 공간이 약 100배 확장되어 현재 수십억 개의 화합물을 포함하게 되었으며, DNA 인코딩 라이브러리(DEL)는 이보다 훨씬 더 방대할 수 있습니다. 수십억 개에 달하는 화합물로 구성된 이 훨씬 더 방대한 화학적 공간을 스크리닝하기 위해, 수십억 개 이상의 화합물을 포함하는 라이브러리에 대한 가상 스크리닝 및 DEL 스크리닝을 통해 쉽고 비용 효율적으로 새로운 히트 화합물을 발견할 수 있게 해주는 두 가지 머신러닝 기반 접근법의 결과를 설명합니다. DNA 인코딩 라이브러리(DEL)는 수십억 개의 합성 화합물을 스크리닝할 수 있게 해주지만, 실험적 위음성 및 위양성 비율이 높아 한계가 있다. 실험적 DEL 결과에 대해 훈련된 머신러닝 를 활용하여, 위음성 비율을 현저히 낮추는 동시에 더 유리한 물성 공간에서 부산물을 식별하는 것을 입증했다. 정확한 도킹 스코어링 함수를 통해 효율적이고 외삽적인 화학적 공간 탐색을 가능하게 하기 위해, AutoQSAR/DC 머신러닝 및 Glide SP 도킹을 학습기로 활용하는 액티브 러닝 기반 방법을 개발했다. 액티브 러닝 (Glide )를 활용한 1억에서 10억 개의 화합물 스크리닝 결과, 라이브러리의 일부를 대상으로 한 무차별 대입 방식의 스크리닝에 비해 화학적 다양성과 히트 화합물의 GlideScore가 향상된 것으로 나타났다. 이 두 가지 새로운 방법의 결과와 비용을 고려할 때, 10억 개 규모의 화합물 라이브러리 스크리닝이 오늘날 일반적으로 사용되는 소규모의 전통적인 스크리닝 방식을 대체할 수 있을 것으로 보인다.