OCT 27, 2022

2022 슈뢰딩거 가을 중국어 생명과학 온라인 강연 | AutoDesigner: 대규모 화학 공간을 신속하게 탐색하여 선도 화합물을 최적화하는 데부터 시작하는 설계 알고리즘

발표자

두안 지안신 박사
연구원

초록

신약 개발의 선도물질 최적화 단계에서는 일반적으로 수백 개에서 수천 개에 이르는 화합물의 설계, 합성 및 검증이 이루어집니다. 설계 단계에서는 대개 전통적인 의약화학 기법을 활용하며, 적절한 구조 정보가 있는 경우 구조 기반 신약 설계(SBDD) 기법도 적용합니다. 이러한 방식의 두 가지 주요 한계는 다음과 같습니다. (1) 여러 프로젝트 기준을 충족하는 유효 분자를 신속하게 설계하거나 다중 매개변수 최적화(MPO) 문제를 해결하기 어렵다는 점;(2) 방대한 화학적 공간에 비해 탐색되는 분자의 수가 상대적으로 적다는 점입니다. 이러한 한계를 해결하기 위해,저희는 스크래치부터 설계하는 알고리즘인 AutoDesigner를 개발했습니다. AutoDesigner는 클라우드 네이티브 다단계 탐색 알고리즘을 채택하여 화학 공간을 지속적으로 탐색하고 필터링합니다. 물리화학적 특성 및 활성 등 프로젝트 기준에 부합하는 범위 내에서, 수백만 개 또는 수십억 개의 가상 화합물을 탐색하고 최적화할 수 있습니다. 이 알고리즘은 활성 데이터와 가상의 결합 모드가 하나만 있는 소분자만 필요로 하므로, 초기 단계에서 데이터가 부족한 SBDD 프로젝트에 매우 적합합니다.

신약 개발 프로그램의 화합물 탐색( lead optimization ) 단계에서는 일반적으로 수백 개에서 수천 개에 이르는 화합물의 설계, 합성 및 분석이 이루어집니다. 설계 phase 는 대개 전통적인 의약화학 접근법을 통해 수행되며, 적절한 구조 정보가 있을 경우 구조 기반 설계( 약물 설계 , SBDD)를 병행하기도 합니다. 이 접근법의 두 가지 주요 한계는 (1) 수많은 프로젝트 기준을 충족하는 강력한 분자를 신속하게 설계하기 어렵다는 점, 즉 다중 매개변수 최적화(MPO) 문제, 그리고 (2) 방대한 화학 공간에 비해 탐색되는 분자의 수가 상대적으로 적다는 점입니다. 이러한 한계를 해결하기 위해 저희는 드 노보(de novo) 설계 알고리즘인 AutoDesigner를 개발했습니다. AutoDesigner는 클라우드 네이티브 다단계 탐색 알고리즘을 활용하여 화학 공간 탐색 및 필터링을 연속적으로 수행합니다. 수백만에서 수십억 개에 달하는 가상 분자가 물리화학적 특성 및 효능과 같은 사용자 정의 가능한 프로젝트 기준을 준수하면서 탐색 및 최적화됩니다. 또한, 이 알고리즘은 측정 가능한 친화도와 추정 결합 모델을 가진 단일 리간드 하나만 시작점으로 필요로 하므로, 이용 가능한 데이터가 제한적인 SBDD 프로젝트의 초기 단계에 적합합니다.