OCT 27, 2022

2022年シュレーディンガー秋季中国語生命科学オンラインセミナー | AutoDesigner：大規模な化学空間を迅速に探索することでリード化合物を最適化する、ゼロから設計するアルゴリズム

講演者

ドゥアン・ジアンシン博士
フェロー

要旨

創薬におけるリード化合物最適化段階では、通常、数百から数千の化合物の設計、合成、およびスクリーニングが行われます。設計段階では、通常、従来の医薬品化学的手法が用いられますが、適切な構造情報がある場合には、構造に基づく創薬（SBDD）手法も適用されます。この手法には、主に以下の2つの制限があります。（1）複数のプロジェクト基準を満たす有効な分子を迅速に設計すること、あるいは多変数最適化（MPO）の問題を解決することが困難であること；（2）膨大な化学空間に比べ、探索される分子の数が比較的少ないこと。これらの制限を解消するため、我々は、スクラッチから設計を行うアルゴリズム「AutoDesigner」を開発した。AutoDesignerは、クラウドネイティブな多段階探索アルゴリズムを採用し、化学空間の連続的な探索とフィルタリングを行う。物理化学的性質や活性といったプロジェクト基準の範囲内で、数百万から数十億もの仮想化合物を探索・最適化することができる。このアルゴリズムは、活性データと想定される結合様式が1つあればよい低分子を対象としており、初期段階でデータが乏しいSBDDプロジェクトに非常に適している。

創薬プログラムにおけるリード化合物最適化段階では、一般的に数百から数千の化合物の設計、合成、およびアッセイが行われます。設計phase は通常、適切な構造情報が利用可能な場合、従来の医薬化学的手法および／または構造 （SBDD）に基づく創薬設計によって行われます。 このアプローチの主な制限事項として、(1) 無数のプロジェクト基準を満たす高活性分子を迅速に設計することが困難であること、すなわち多パラメータ最適化（MPO）問題、および (2)化合物空間 の膨大な規模に比べ、探索される分子数が比較的少ないこと、の2点が挙げられます。これらの制限に対処するため、我々はデ・ノボ設計アルゴリズムである「AutoDesigner」を開発しました。AutoDesignerは、クラウドネイティブな多段階探索アルゴリズムを採用し、化合物空間 による探索とフィルタリングを連続的に実行します。 物理化学的性質や活性 など、カスタマイズ可能な一連のプロジェクト基準に準拠しつつ、数百万から数十億もの仮想分子が探索・最適化される。さらに、このアルゴリズムは、測定可能な親和性と推定結合モデルを備えた単一のリガンド のみを起点として必要とするため、利用可能なデータが限られているSBDDプロジェクトの初期段階にも適している。