용해도 로 가는 경로 정교화: 본 논문은 실제 신약 개발 프로젝트에서 용해도 를 전향적으로 예측하기 위한 새로운 FEP+ 방법을 소개합니다.

Schrödinger 는 Janssen 및 Nimbus와 공동으로 ChemRxiv에 다음과 같은 프리프린트를 게재했습니다. '약물 유사 소분자의 고유 용해도를 추정하기 위한 자유 에너지 섭동 접근법'. 이 논문은 극성뿐만 아니라 3차원 고체 상태 특성을 고려하여 소분자의 수용성( 용해도 )을 예측하는 새로운 물리 기반 접근법을 제시합니다. 이 방법은 공개 데이터셋에서뿐만 아니라, 얀센 사내의 수많은 첨단 프로그램을 통해 측정된 용해도와 비교한 검증에서도 우수한 성능을 보였습니다. 또한, 이 논문은 님버스 테라퓨틱스(Nimbus Therapeutics)와의 협력을 통해 실제 신약 개발 프로젝트에 이 방법을 최초로 적용한 사례를 보고하고 있습니다.

FEP+ 용해도 , FEP+ 효능, RRCK 수동 투과성 모델링 및 PSA와 같은 물리화학적 매개변수를 모델링 스크리닝 프로세스에 통합하면 성공 확률을 크게 높이고 프로젝트 일정을 앞당길 수 있습니다.

 

몬달 박사는 이 논문의 주요 연구 결과를 다음과 같이 설명합니다:

이 논문의 핵심적인 발전점이 무엇인지, 그리고 그것이 왜 중요한지 설명해 주시겠습니까?

본 논문에서는 완전히 새로운 기술인 FEP+ 용해도—분자의 3차원 고체 상태 패킹 구조를 상세히 분석하고, 훈련 데이터 세트 없이도 용해도 를 정확하게 예측하는 물리 기반 방법입니다. FEP+ 용해도 이 방법은 우리의 자유 에너지 섭동 기법인 ‘ FEP+ ’을 기반으로 하며, 정확도가 높을 뿐만 아니라 적용 범위가 넓어, 새로운 화학적 공간을 탐구하는 것이 성공의 핵심이 될 수 있는 신약 개발 연구에 특히 적합하다.

수용성 용해도 은 생체이용률, 즉 분자가 혈류로 들어가 신체 전체를 순환하는 능력에 영향을 미치기 때문에 신약 개발 과정에서 lead optimization 의 핵심 요소로 꼽힙니다. 모든 신규 화학 물질(NCE)의 약 40%가 불용성이거나 거의 불용성으로 판명되는 것으로 추정되며, 용해도( 용해도 )가 낮은 분자는 임상 및 전임상 시험 과정에서 종종 문제를 겪어 실패로 이어지는 점을 고려할 때, 용해도 개선( 용해도 )이 신약 개발( lead optimization) 과정에서 왜 종종 핵심 과제가 되는지 분명해집니다. 게다가, 용해도 증가( 용해도 )를 위한 단순한 시도( lead optimization )는 세포막 투과성 및/또는 효능을 저하시킬 수 있습니다.

연구자들은 전통적으로 용해도 를 개선하기 위해 어떤 노력을 기울여 왔는가? 그리고 이는 FEP+ 용해도 기존의 접근 방식과 비교했을 때 어떤 점이 다른가요?

용해도 를 개선하기 위한 가장 일반적인 접근 방식은 경험적 방법이었는데, 이는 대개 logP를 기준으로 하거나, 때로는 머신러닝 모델에 따라 실험적으로 측정된 용해도 데이터를 logP 및 극성 표면적과 같은 다양한 분자 표현자 에 맞추는 방식으로 이루어졌습니다. 그러나 이러한 경험적 접근 방식은 실제로 오해를 불러일으킬 수 있습니다. 예를 들어, 단순히 극성기를 추가하는 것만으로도 고체 상태를 우선적으로 안정화시킬 수 있으며, 이는 용해도 를 감소시키는 등 때로는 직관과 반대되는 결과를 초래할 수 있습니다. FEP+ 용해도반면, 이 방법은 3차원 고체 상태 패킹 에너지에 대한 상세한 계산을 가능하게 하여, 용해도 을 향상시키거나 저하시킬 수 있는 상호작용에 대한 통찰력 있는 예측을 제공합니다. 이에 대한 훌륭한 예로 벤조디아제핀이 있는데, 유리한 고체 상태 상호작용을 방해하는 치환기가 용해도 을 향상시킬 수 있음이 입증되었습니다.

 

경험적 방법과 FEP+ 용해도 의 또 다른 주요 차이점은, 전자가 훈련 데이터 세트를 필요로 하기 때문에 본질적으로 훈련 데이터 세트의 화학적 공간에 대한 적용 범위가 제한적이며, 새로운 화합물로 외삽하는 데 종종 어려움을 겪는다는 점입니다. 안타깝게도, 다른 매개변수나 IP와 균형을 이루며 원하는 용해도 를 달성하기 위해서는 이 제한된 화학적 공간의 범위를 넘어 확장해야 할 필요가 종종 있는데, 바로 이 부분에서 FEP+ 용해도 광범위한 적용 범위를 바탕으로 진가를 발휘합니다. 또한, FEP+ 용해도 in silico 용해도 SAR 규명과 같은 연구를 통해 얻은 통찰은, 프로젝트 팀이 용해도 을 개선하기 위한 새로운 화학 구조를 구상하는 데 도움이 될 수 있습니다.

 

이 새로운 방법의 성능에 대해 말씀해 주실 수 있나요? FEP+ 용해도, 그리고 이 기술을 어떻게 활용하고 계신지 말씀해 주시겠습니까?

물론, 우리는 제약 분야에서 주목받는 화합물에 대해 공개된 용해도 데이터를 바탕으로 우리 모델을 검증하기 위해 광범위한 후향적 연구를 수행했으며, 그 결과 높은 일치도를 확인했습니다. 하지만 더 중요한 점은, 우리가 이 모델을 전향적 연구에 적용하기 시작했고, 프로파일을 기반으로 화합물을 분류하는 과정에서 다시 한번 뛰어난 성능을 확인했다는 것입니다. FEP+ 용해도 이 모델은 화합물의 용해도 프로파일을 기반으로 화합물을 분류하는 데 탁월한 성능을 보여주었으며, 이로 인해 이 모델은 우리 연구진의 일상적인 도구로 자리 잡았습니다.

Schrödinger의 신약 개발 그룹의 일원으로서, 저희는 모든 사내 및 공동 신약 개발 프로젝트에서 ‘ Schrödinger ’ 플랫폼을 활용하고 있습니다. 이 플랫폼은 세 가지 요소, 즉 첨단 물리 기반 방법론, 머신러닝, 그리고 엔터프라이즈 정보학으로 구성되어 있습니다.

해당되는 경우, FEP+ 용해도  머신러닝 기법 등(적용 가능한 경우)을 포함한 다양한 물리 기반 기법들의 예측 결과는 LiveDesign웹 기반 기업 정보학 프로그램인 [이름]에 통합되어, 다수의 아이디어 분자에 대한 종합적인 비교를 바탕으로 합성 결정을 내리는 데 도움을 줍니다. 각 단계에서 도출된 가장 유망한 화합물들은 추가적인 계산 분석 주기를 통해 더욱 최적화되며, 이를 통해 합성에 가장 적합한 후보 물질을 선정할 수 있습니다.

 

FEP+ 용해도 상당한 진전으로 보이는데, 이것이 신약 개발 프로젝트에 어떤 영향을 미칠 것으로 보십니까?

신약 개발 팀은 종종 길고 불확실한 최적화 과정에 갇히곤 합니다. 이 과정에서 R-기를 변경하여 화학적 선택성( 용해도)을 개선하려다 보면, 대신 효능이나 투과성과 같은 ADME 특성에서 손해를 보거나, 그 반대의 상황이 발생하기도 합니다. 이러한 매개변수들은 동일한 분자 내에서 모두 충족되어야 하지만, 일반적으로 상호 상반되는 관계를 보입니다. 즉, 극성/소수성이라는 단일 차원만을 기준으로 설계를 진행할 경우, 다른 중요한 특성들이 희생되는 경우가 많습니다.

단순한 극성만을 고려하는 것을 넘어선다면, 효능·선택성·투과성· 용해도 간의 상충 관계를 더 쉽게 극복하여 더 높은 품질의 화합물을 더 빠르게 얻을 수 있습니다. FEP+ 용해도 효능 및 선택성에 대한 FEP+ 분석과 대규모 RRCK 수동 투과성 모델링을 병행하여 활용하면, 용해되지 않는 영역을 벗어나 합성 1~2주기 내에 균형 잡힌 프로파일을 달성할 수 있게 됩니다.

특히 합성된 화합물 대부분이 불용성인 것으로 밝혀진 프로젝트의 경우, 용해성이 있고 효능이 높으며 선택성이 뛰어나고 투과성이 있을 것으로 예측되는 고품질 화학 물질에 합성을 집중함으로써 개발 후보 물질 지침을 충족할 성공 확률을 획기적으로 높일 수 있습니다.

용해도 에 FEP+ 를 활용하는 것은, 효능 및 선택성 분석을 위한 FEP+ 와 RRCK 투과성 모델링을 함께 사용할 때 특히 그 가치가 높습니다. 이는 최종 결과가 개별 분석의 단순한 합계보다 더 큰 가치를 지닐 수 있기 때문입니다. 예를 들어, FEP 용해도 결과에 근거하여 방향족 고리를 제거하기로 결정할 수 있습니다. 그러나 해당 방향족 고리가 결합 부위에서 중요한 역할을 한다면, FEP+ 효능 모델링을 활용하여 방향족 고리를 대체하면서도 효능을 유지할 경우 성공 확률이 훨씬 더 높아집니다.

당사의 모델링 플랫폼을 통해 연구자들은 다양한 시리즈 및 하위 시리즈에 대해 효능, 선택성, 투과성, 그리고 용해도 의 SAR을 나란히 시각화할 수 있습니다. 이러한 정보는 연구팀이 추가 최적화를 위해 어떤 코어를 우선순위로 둘지, 주어진 코어를 어떻게 기능화할지 전략을 수립하고, 새로운 아이디어에 대한 반복적인 설계를 촉진하는 데 도움이 될 수 있습니다.

마지막으로 하고 싶은 말씀이 있으신가요?

요약하자면, ‘ FEP+ ’ 프레임워크를 통한 우리의 접근 방식은 새로운 분자 물질의 약리학적 특성( 용해도 )을 체계적으로 예측할 수 있는 기회를 제공합니다. 초기 단계의 신약 개발을 넘어, 이 연구는 전산 모델링을 통해 제형 및 재료 과학 분야의 핵심 문제를 해결할 수 있는 토대를 마련합니다. 이는 앞으로 이루어질 영향력 있는 발전의 세계입니다!