溶解性への道筋を明確化する：本論文では、進行中の創薬プロジェクトにおいて溶解性を事前に予測するための、FEP+ による新しい手法を紹介している
Schrödinger は、ヤンセンおよびニンバスと共同で、ChemRxivにプレプリントを掲載しました。 「薬物様低分子の本質的溶解度を推定するための自由エネルギー摂動法」。本論文では、極性に加え、三次元固体状態の特性を考慮に入れた、低分子の水溶性を予測するための新しい物理学に基づくアプローチを提示している。この手法は、公開データセットだけでなく、ヤンセン社内の多数の高度なプログラムによって測定された溶解度との検証においても良好な結果を示した。さらに、本論文では、ニンバス・セラピューティクス社との共同による実際の創薬プロジェクトにおいて、この手法が初めて前向きに適用された事例についても報告している。
FEP+ の溶解度、FEP+ の活性 、RRCKの受動的透過性モデリング、およびPSAなどの物理化学的パラメータを、モデリング・スクリーニング・ファネルに統合することで、成功確率を大幅に向上させ、プロジェクトのスケジュールを短縮することができます。
モンダル博士は、この論文の主な知見について次のように説明している：
この論文における主な進展は何ですか？また、それがなぜ重要なのでしょうか？
本論文では、まったく新しい技術である「FEP+ Solubility」を紹介する。これは、物理学に基づく手法であり、分子の3次元固体状態の充填構造構造 を詳細に解析し、学習データセットを必要とせずに溶解度を正確に予測するものである。FEP+ Solubilityは、我々の自由エネルギー摂動法FEP+ に基づいており、精度が高く、適用範囲も広いため、新規化合物化合物空間 の探索が成功の鍵となる創薬研究に特に適している。
水溶性は、生体利用率、すなわち分子が血流に入り、体内で循環する能力に影響を与えるため、創薬におけるリード化合物の最適化において重要な焦点となっています。 新規化学物質（NCE）のほぼ40％が不溶性、あるいはほぼ不溶性であると推定されており、また溶解度の低い分子は臨床試験や前臨床試験の段階で問題が生じ、失敗につながるケースが多いため、リード最適化において溶解度の向上がしばしば重点課題となる理由は明らかです。さらに、リード最適化の過程で溶解度を単純に高めようとすると、膜透過性が低下したり、活性 が生じたりする可能性があります。
従来、研究者たちは溶解性を向上させるためにどのような取り組みを行ってきたのでしょうか？また、「FEP+ 」の溶解性は、これまでの手法と比べてどうなのでしょうか？
溶解性を向上させるための最も一般的なアプローチは経験的なものでした。通常はlogPを指標として、あるいは実験的に測定された溶解性の既存データをlogPや極性表面積などのさまざまな分子記述子に適合させる機械学習モデルを指標としていました。しかし、このような経験的なアプローチは実際には誤った方向へと導く可能性があります。例えば、単に極性基を追加するだけで固体状態が優先的に安定化し、溶解性が低下するという、直感に反する結果をもたらすことがあるからです。 FEP+ 一方、Solubility を使用すれば、固体状態の3次元パッキングエネルギーを詳細に計算することができ、溶解性を向上または低下させる相互作用について洞察に富んだ予測を提供します。その好例がベンゾジアゼピンであり、ここでは、有利な固体状態の相互作用を乱す置換を行うことで、溶解性が向上することが示されています。
経験的手法とFEP+ 溶解度のもう一つの重要な違いは、前者がトレーニングセットを必要とするため、その適用範囲がトレーニングセットの化合物空間 に本質的に限定され、新規化合物への外挿が困難な場合が多いという点です。残念ながら、他のパラメータやIPとのバランスを取りながら望ましい溶解度を実現するためには、化合物空間 のこの限定された範囲を超えて検討する必要があることが多く、こうした点において、FEP+ 溶解度はその広範な適用範囲を活かして真価を発揮します。 さらに、FEP+ Solubilityによる研究から得られる知見（例えば、インシリコ溶解度SARの解明など）は、プロジェクトチームが溶解度を改善するための新規化学構造を考案する上で役立ちます。
この新しい手法「FEP+ Solubility」の性能について、また、この技術をどのように活用されているかについてお聞かせいただけますか？
確かに、我々は医薬品として注目される化合物の既発表の溶解度データとモデルを照合するため、遡及的 を用いた広範な検証を行い、高い一致度を確認しました。しかし、さらに重要なのは、このモデルを前向き研究で活用し始めたところ、FEP+ Solubilityが溶解度プロファイルに基づいて化合物を分類する際に再び優れた性能を発揮したため、このモデルは我々の日常的なツールの一つとなったことです。
Schrödingerの創薬部門「グループ 」の一環として、当社は社内の創薬プロジェクトおよび共同創薬プロジェクトのすべてにおいて、「Schrödinger 」プラットフォームを採用しています。このプラットフォームは、高度な物理ベースの手法、機械学習、エンタープライズ・インフォマティクスの3つの要素で構成されています。
FEP+ の溶解度をはじめとするさまざまな物理ベースの手法や、適用可能な場合は機械学習手法による予測結果は、 LiveDesign当社のWebベースのエンタープライズ・インフォマティクス・プログラムに集約されており、これにより、考案された多数の分子を包括的に比較した上で、合成の意思決定を行うことが容易になります。各ラウンドから得られた最も有望な化合物は、その後、計算解析の追加サイクルを通じてさらに最適化され、合成に最適な候補を特定することが可能となります。
FEP+ 溶解性は大きな進歩のように思えますが、創薬プロジェクトにどのような影響を与えるとお考えですか？
創薬チームは、溶解性を向上させるためにR基を変更するものの、その結果、活性 や透過性といったADME特性とのバランスを損ねてしまう、あるいはその逆の事態に陥り、長期化かつ不確実な最適化のサイクルから抜け出せなくなることがよくあります。これらのパラメータは同一の分子内で満たされる必要がありますが、一般に逆相関関係にあります。つまり、極性／疎水性という次元だけで設計を行うと、他の重要な特性が犠牲になってしまうことが多々あるのです。
単なる極性にとどまらないアプローチをとることで、活性 、選択性、透過性、溶解性のトレードオフを克服し、より高品質な化学物質をより迅速に得ることが容易になります。FEP+ の溶解性解析を、FEP+ による活性 および選択性の解析、ならびに大規模なRRCK受動透過性モデリングと組み合わせて活用することで、不溶性の領域を打破し、1～2サイクルの合成でバランスのとれたプロファイルを実現することが可能になります。
これは、合成された化合物の大部分が不溶性であることが判明したプロジェクトにおいて特に当てはまります。溶解性、活性、選択性、および透過性があると予測される高品質な化合物の合成に焦点を当てることで、開発候補物質のガイドラインを満たす成功確率を劇的に高めることができます。
溶解度解析にFEP+ を活用する価値は、活性 や選択性の解析にFEP+ を併用し、さらにRRCK透過性モデリングと組み合わせた場合に特に高まります。これは、個々の解析結果を単純に合計した以上の成果が得られるためです。例えば、FEPの溶解度解析結果に基づいて芳香環を除去することを決定する場合があります。しかし、その芳香環が結合部位において重要な役割を果たしている場合、FEP+ や活性 のモデリングを用いて、芳香環を置換しつつ活性 を維持することで、成功の可能性は格段に高まります。
当社のモデリングプラットフォームを利用すれば、研究者は活性 のSAR、選択性、透過性、溶解性を、異なるシリーズやサブシリーズごとに並べて確認することができます。この情報は、どのコアを優先してさらに最適化すべきか、特定のコアにどのように官能基を導入すべきかといった戦略を立てる上で役立ち、新たなアイデアの反復的な設計を促進します。
最後に何か言いたいことはありますか？
要約すると、FEP+ フレームワークを用いた我々のアプローチは、新規分子实体の溶解性を体系的に予測する機会を提供します。創薬の初期段階にとどまらず、本研究は、製剤学や材料科学の分野における重要な課題を計算モデリングによって解決するための基盤を築くものです。そこには、今後実現されるであろう画期的な進歩の世界が広がっています！