초록:

UU 내부 루프 모티프가 특징인 CUG 반복 확장부와 같은 구조화된 RNA 요소는 소분자 인식에 있어 가치가 높지만 도전적인 표적입니다. RNA를 표적으로 하는 신약 개발에서 중요한 장벽 중 하나는 역동적인 RNA 루프 모티프에 결합할 수 있는 리간드를 효율적으로 식별하는 것이다. 이를 해결하기 위해, 우리는 RNA 표적에 대한 소분자의 결합 특성을 신속하게 파악하도록 설계된 계산 도구인 두 가지 동적 도킹 접근법, 즉 DynaD와 DynaD/Auto를 개발했다. 이 방법들은 결합 에너지와 함께 전역 최소 및 국소 최소 결합 상태를 예측함으로써, 현재의 실험 기법으로는 파악할 수 없는 결합 에너지 지형을 규명한다.

DynaD는 결합 포켓은 알려져 있으나 구조 데이터가 부족한 RNA 루프에 대한 초기 리간드 결합 상태를 예측하는 물리 기반 계산 기법입니다. 이 기법은 경험적 스코어링 함수 대신 거리 기반 반응 좌표와 힘장 상호작용을 지침으로 삼아 분자 동역학( 분자동역학 , MD)을 통해 결합 과정을 시뮬레이션합니다. 이를 통해 복잡한 RNA-리간드 에너지 지형을 탐색하고, 에너지적으로 유리한 결합 모드를 식별할 수 있습니다. 결합 자유 에너지는 MM/PBSA 및 MM/3D-RISM을 사용하여 계산되며, 이를 통해 결합 모드를 비교하고 전역 최소점을 결정합니다.

유연한 시스템에서 나타나는 구조 샘플링의 한계를 해결하기 위해, 우리는 UU 내부 루프의 우산 샘플링 데이터와 AutoDock 예측 결과를 통합한 하이브리드 접근법인 DynaD/Auto를 개발했다. 이 워크플로는 기존 구조적 통찰력을 통합함으로써 샘플링 및 예측 정확도를 향상시킨다. 우산 샘플링 궤적을 통해 RNA 루프의 구조적 앙상블을 샘플링함으로써, 생물학적으로 의미 있는 전역 및 국소 최소점을 식별할 수 있다. 시뮬레이션 예측 결과는 실험 데이터와 대조하여 검증되었으며, 두 결과 간에 강한 양의 상관관계가 나타났다. 계통도 분석 결과, RMSD 응집 를 기반으로 한 뚜렷한 결합 모드가 확인되었다.

DynaD는 구조 데이터가 부족한 경우 강제 표적화 기능을 제공하는 반면, DynaD/Auto는 알려진 자유 에너지 지형을 활용하여 예측 정확도를 높입니다. 이 두 접근법을 결합하면, 특히 CUG 반복과 같이 동적이며 구조적으로 복잡한 RNA 표적에서 RNA-리간드 상호작용을 신뢰성 있게 규명할 수 있는 강력한 프레임워크를 제공합니다.

발언자:

나쿨 발라지, 플로리다 애틀랜틱 대학교

나쿨 발라지는 플로리다 애틀랜틱 대학교 윌크스 우등생 대학(Wilkes Honors College)에서 계산 생물물리학 분야 학부 연구원으로 활동 중이며, 데이터 분석 전공을 이수하고 있다. 그의 연구는 분자 도킹과 소분자 신약 개발에 중점을 두고 있다.