要旨：

UU内部ループモチーフを特徴とするCUG反復配列の拡張など、構造化されたRNA要素は、低分子による認識において価値が高い一方で、困難なターゲットとなっています。 RNAを標的とした創薬における大きな障壁の一つは、動的なRNAループモチーフに結合できるリガンドを効率的に同定することである。この課題に対処するため、我々は2つの動的ドッキング手法、DynaDおよびDynaD/Autoを開発した。これらは、RNA標的への低分子の結合特性を迅速に同定 するよう設計された計算ツールである。これらの手法は、結合エネルギーとともに全局所最小結合状態を予測し、現在の実験技術では把握できない結合エネルギーランドスケープを解明する。

DynaDは、結合ポケットは既知であるが構造データが欠落しているRNAループに対する、リガンド の初期結合状態を予測する物理ベースの計算手法である。この手法では、経験的なスコアリング関数ではなく、距離ベースの反応座標と力場相互作用に基づいて、分子動力学（MD）を用いて結合過程をシミュレートする。これにより、複雑なRNA-リガンド のエネルギーランドスケープを探索し、エネルギー的に有利な結合モードを特定することが可能となる。 結合自由エネルギーは、MM/PBSAおよびMM/3D-RISMを用いて計算され、結合モードの比較や全域最小値の特定に活用される。

柔軟な系における構造サンプリングの限界に対処するため、我々は、UU内部ループからのアンブレラサンプリングデータとAutoDockによる予測を組み込んだハイブリッド手法「DynaD/Auto」を開発した。このワークフローは、事前の構造的知見を統合することで、サンプリングおよび予測の精度を向上させる。 アンブレラサンプリングによる軌跡により、RNAループのコンフォメーションアンサンブルのサンプリングが可能となり、生物学的に意義のあるグローバル最小値およびローカル最小値を特定できる。シミュレーションによる予測は実験データと照合して検証され、強い正の相関が示された。デンドログラム解析では、RMSDクラスタリングに基づいて、明確な結合モードが明らかになった。

DynaDは、構造データが不足している場合に強制的なターゲット特定機能を提供する一方、DynaD/Autoは既知の自由エネルギーランドスケープを活用して予測精度を高めます。これら2つのアプローチを組み合わせることで、特にCUGリピートのような動的かつ構造的に複雑なRNAターゲットにおいて、RNA-リガンド 相互作用を確実に同定するための強力なフレームワークが提供されます。

登壇者：

ナクル・バラジ、フロリダ・アトランティック大学

ナクル・バラジは、フロリダ・アトランティック大学ウィルクス・オナーズ・カレッジの計算生物物理学専攻の学部生研究者であり、同大学でデータ分析を専攻している。彼の研究は、分子ドッキングおよび低分子創薬に焦点を当てている。