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coarse-grained 시뮬레이션을 이용한 지질 나노입자의 자기조립 및 구조 규명

mRNA/지질 나노입자(LNP) 기술은 가장 성공적인 코로나19 백신의 기반이 되며, 현재 다른 여러 유형의 치료법에도 적용되고 있습니다. mRNA를 포함하는 LNP의 구조와 그 거동에 대한 상세한 이해는 이러한 치료제의 구현과 최적화에 도움이 될 것입니다.

요약

  • 낮은 pH 조건에서 균일한 초기 상태로부터 시작하여, 현재 치료제에 사용되는 것과 유사한 길이 규모에서 mRNA를 캡슐화한 LNP의 자기조립 과정을 정확하게 재현하는 ‘ coarse-grained ’ 모델을 구축하고 검증하였다.
  • 실험 결과와 일치하는, LNP 성분 분포의 pH 의존적 변화를 확인하였다.
  • RNA를 함유한 LNP 시뮬레이션에서 자발적으로 형성된 블레브 구조가 최초로 관찰되었다

접근 방식

Schrödinger coarse-grained 과학자들은 ‘ Schrödinger ’ (CG) 시뮬레이션을 수행하기 위해 ‘ Materials Science Suite’, ‘ Desmond ’분자동역학 ’ 엔진 및 ‘OPLS4’ 힘장을 사용하여 다음 단계를 따랐습니다:

  1. OPLS4 힘장을 적용한 1.5 마이크로초 원자 수준 기준 시뮬레이션을 이용한 mRNA를 포함하는 LNP 성분의 CG 모델에 대한 자동 매개변수화
  2. 새로운 CG 모델을 사용하여 CG mRNA, 지질(ALC-0315/DSPC 콜레스테롤/ALC-0159의 몰 비율 45.6/9.4/43.4/1.6 mol %), 그리고 물을 포함하는 균질 시스템을 구축하였다.
  3. 시스템을 이완시킨 후, LNP 형태의 변화를 조사하기 위해 랑주뱅 동역학(LD) 시뮬레이션을 수행했다.
  4. 산성 LNP 형성 조건에서 혈액의 특징적인 pH 수준까지 pH가 상승함에 따라 내부 형태학적 변화를 연구하기 위해, 최종 자가조립된 LNP를 출발점으로 하여 이온화 가능한 지질(ALC-0315)의 중화 수준을 점진적으로 높여가며 LD 시뮬레이션을 수행하였다.

전망

Grzetic 등 연구진의 이 연구는 핵산 전달을 위한 LNP의 자기조립 과정을 시뮬레이션할 수 있음을 입증한다. 제시된 모델의 예측 능력은 더 긴 RNA 서열을 가진 대규모 시스템을 시뮬레이션할 수 있는 가능성을 열어주며, 지질 조성 및 기타 요인에 따른 LNP 구조의 의존성을 규명할 수 있게 하여, 실험 연구와 원자 수준 시뮬레이션을 모두 보완할 수 있는 정보를 신속하게 제공한다.

낮은 pH 조건에서 ALC-0315의 90%가 양성자화된 LNP(패널 a-c)와 중성 pH 조건에서 ALC-0315가 완전히 중화된 LNP(패널 d-f)의 내부 구조 특성 분석. 패널 b와 e는 LNP 중심에서 측정된 방사형 밀도 프로파일을, 패널 c와 f는 RNA 백본 부위에서 측정된 방사형 밀도 프로파일을 보여준다.*

*Mol. Pharmaceutics 2024, 21, 4747-4753의 허가를 받아 재게재함. 저작권 2024 미국화학학회.

간행물

  1. Coarse-Grained mRNA를 탑재한 지질 나노입자의 자기조립 시뮬레이션

    Grzetic DJ 외. Mol. Pharmaceutics 2024, 21, 4747-4753.