粗視化シミュレーションを用いた脂質ナノ粒子の自己組織化および構造 の特性評価

アプローチ

Schrödinger 研究者らは、Schrödinger Materials Science Suite、Desmond 分子動力学エンジン、およびOPLS4力場を用いて、以下の手順に従って粗視化（CG）シミュレーションを実施した：

1. OPLS4力場を用いた1.5マイクロ秒の原子レベル基準シミュレーションによる、mRNAを含むLNP成分のCGモデルの自動パラメータ化
2. 新しいCGモデルを用いて、CG mRNA、脂質（モル組成：ALC-0315/DSPCコレステロール/ALC-0159＝45.6/9.4/43.4/1.6 mol %）、および水を含む均質系を構築した。
3. 系を緩和状態に置き、LNPの形態の経時変化を調べるためにランジュバン動力学（LD）シミュレーションを実施した
4. 酸性のLNP形成条件から血液特有のpHへとpHが上昇するにつれて内部形態がどのように変化するかを調べるため、最終的に自己組織化したLNPを起点として、イオン化可能な脂質（ALC-0315）の中和度を段階的に高めてLDシミュレーションを実施した。

見通し

Grzeticらによる本研究は、核酸送達を目的としたLNPの自己組織化をシミュレーションできることを実証している。提示されたモデルの予測能力により、より長いRNA配列を含む大規模なシステムのシミュレーションが可能となり、LNPの構造 が脂質組成やその他の要因にどのように依存するかを調査できるようになる。これにより、実験的取り組みや原子レベルシミュレーションを補完する情報が迅速に得られる。

低pH条件下でALC-0315の90%がプロトン化されたLNP（パネルa～c）および中性pH条件下でALC-0315が完全に中和されたLNP（パネルd～f）の内部構造 の特性評価。パネルbおよびeはLNPの中心から測定した半径方向の密度プロファイルを示し、パネルcおよびfはRNAの主鎖の位置から測定した半径方向の密度プロファイルを示している。*

*『Mol. Pharmaceutics』2024年、21巻、4747-4753頁より許可を得て転載。著作権 2024 アメリカ化学会。