새로운 FEP+ 전략을 활용한 고선택성, 알로스테릭, 피코몰 농도 수준의 TYK2 억제제 설계
전산 기반, 구조 중심 약물 설계 전략이 동급 최고 수준의 잠재력을 지닌 TYK2 억제제 발굴을 주도하다
신약 개발 분야에서 대규모 자유 에너지 섭동(FEP+)의 첫 적용
예측을 위해 새로운 물리 기반 방법을 광범위하게 활용하여 용해도
다음 특성을 지닌 새로운 피코몰 농도의 코어가 최초로 발견되었으며, FEP+
TYK2 키나아제
공동 연구 프로그램, 소분자
님버스 테라퓨틱스
염증성 질환, 건선
Phase 2b → Phase 3 임상시험
“저희 팀은 차세대 물리 기반 기술을 활용하여 선도 화합물을 설계하고, 반복적으로 개선하며, 최적화함으로써 신약 발굴 방법론을 신속하게 정교화할 수 있었습니다. 이번 파트너십을 통해 Nimbus는 타의 추종을 불허하는 계산 능력과 전례 없는 ‘ FEP+ ’ 모델링 성과를 확보하게 되었습니다.”
— 크레이그 매스
전
의약화학 부문 책임자
Nimbus Therapeutics
디자인 과제
JAK/TYK 키나아제는 다양한 염증성 질환에서 핵심적인 신호 전달 분자입니다. 예를 들어, 건선에서는 인터페론과 사이토카인의 분비 증가로 인해 염증이 유발되는데, 이는 바로 이러한 JAK/TYK 키나아제에 의해 조절됩니다. 현재 시판 중인 약물은 이러한 다중 도메인 단백질 복합체의 JH1 키나아제 도메인을 표적으로 삼고 있습니다. 그러나 승인된 JAK 억제제들은 다른 JAK 키나아제(JAK1, JAK2, JAK3)를 비선택적으로 억제함으로써 심장 기능, 혈액 응고 및 혈전증과 관련된 안전성 문제가 있는 것으로 알려져 있습니다.
Nimbus Therapeutics의 과학자들은 비표적 부작용을 피하면서도 임상 활성을 향상시키는 강력하고 선택성이 높은 TYK2 억제제를 개발한다는 목표를 가지고 이 과제에 착수했습니다. 2016년, Nimbus와 Schrödinger 의 과학자들은 이 프로젝트에 공동으로 참여했으며, 처음에는 촉매 작용 영역인 JH1 키나아제 도메인을 표적으로 삼았다가, 이후 문헌에서 유망한 데이터가 발표됨에 따라 조절 도메인인 JH2로 연구 방향을 전환했습니다.
TYK2 JH1 촉매 도메인을 표적으로 한 연구: 대규모 실험을 통한 TYK2 선택성 및 용해도 분야의 획기적인 성과 FEP+
JAK 계열 내에서 TYK2의 높은 서열 유사성은 선택성 측면에서 상당한 난제를 제기했는데, TYK2, JAK1, JAK2 및 JAK3의 리간드 결합 부위는 사실상 동일하기 때문이다. 비표적 효과를 피하면서도 활성을 유지하는 고선택성·고효능 분자를 설계하기 위해, 연구팀은 대규모 물리 기반 시뮬레이션을 활용하여 각 키나아제 간의 결합 차이를 규명했다. 먼저, FEP+ 을 활용한 자유 에너지 섭동 계산을 통해 TYK2에 대한 표적 활성을 예측하고, JAK2 및 JAK3에 대한 비표적 활성도 예측했다.¹ 다음으로, 연구팀은 모델링 과정에서 ADME 특성을 고려하기 위해 절대 FEP+ 를 활용한 수용액 내 용해도 예측을 위한 새로운 접근법을 도입했다.²
이러한 모델링 접근법을 바탕으로, 이 프로그램의 다음 전환점은 다중 매개변수 최적화(MPO) 과제를 해결하기 위한 대규모 ‘ FEP+ ’ 평가 캠페인의 개발이었습니다. 연구팀은 광범위한 의약화학 및 모델링 전문 지식을 활용하여 4,000개의 고품질 아이디어 분자를 열거했으며, 이들 모두는 MM-GBSA 및 물리적 특성 필터를 통한 예비 선별 과정을 통과한것이었습니다.³ 그 후, FEP+ 를 사용하여 분자들의 효능, 선택성 및 용해도 을 평가했습니다(그림 1). FEP+ 점수 산정 방식을 이처럼 대규모로 적용하기 위해서는 FEP+ 를 클라우드 컴퓨팅 리소스에 대규모로 배포해야 했으며, 이러한 초기 노력 이후 이 방법은 널리 사용되는 접근 방식이 되었습니다. 결국, FEP+ 계산 결과를 바탕으로 합성을 위해 46개의 분자가 우선순위로 선정되었으며, 이후 실험 테스트에서 이 중 9개의 분자가 프로젝트의 효능, 선택성 및 용해도 기준을 충족하는 것으로 확인되었습니다. 그 결과, JAK2에 대해 높은 선택성을 보이고 JAK1 및 JAK3에 대해 중간 정도의 선택성을 보이는 TYK2 JH1 도메인을 표적으로 하는 개발 후보가 도출되었습니다.
FEP+ 를 활용한 데 노보 코어 설계 및 가상 스크리닝을 통해 TYK2 JH2 알로스테릭 도메인으로의 전환 실현
거의 같은 시기에, 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)의 과학자들이 발표한 새로운 연구 결과에 따르면, JH2 알로스테릭 부위를 표적으로 삼음으로써 선택성이 매우 높은 TYK2 억제제를 개발할 수 있음이 확인되었다.4 프로젝트 팀은 방향을 전환하는 중요한 결정을 내렸으며, JH2 조절 도메인을 표적으로 하는 TYK2 억제제 개발로 초점을 옮겼습니다. 이러한 생물학적 검증과 더불어 TYK2 및 JAK 계열의 의사키나아제 도메인에 대한 심층적인 구조적 이해는 팀에게 다각적이고 구조 기반의 설계 전략을 추진할 기회를 제공했습니다.
FEP+ 이를 바탕으로 화합물 설계 전략을 수립하고, 데 노보(de novo) 코어 탐색을 통해 피라졸로노-피리딘 및 피리디노-이미다졸 코어를 규명하였으나, 이 코어들은 유망한 효능과 도메인 선택성을 보였음에도 불구하고 몇 가지 ADME상의 한계로 인해 제약을 받았다(그림 2).5 대규모 구조 기반 가상 스크리닝을 통해, PDB에 수록된 알려진 JH2 결정 구조를 기반으로 한 일련의 수용체 모델에 대해 시판 중인 240만 개의 화합물을 선별할 수 있었으며, Glide 이어서 WScore 를 사용하여 세 가지 구조적으로 서로 다른 히트 클래스를 도출했습니다(그림 2).5 각 히트 화합물은 어느 정도 유망한 수준의 JH2 친화성을 보였으나, BMS가 발표한 이미다조피리다진 코어와 입체적 및 전자적 유사성을 바탕으로 피라졸로-피리미딘 코어가 추가 연구 대상으로 선정되었습니다. 이러한 구조 기반 설계 노력을 통해 연구팀은 3개월 만에 해당 히트 화합물들 중에서 피코몰 수준의 JH2 결합 능력을 가진 여러 스캐폴드를 확인해 냈습니다.
이러한 유망 화합물들을 심층적으로 분석하기 위해, 연구팀은 다시 한번 대규모 모델링을 포함한 MPO 패러다임을 적용했으며, 이번에는 두 단계로 진행했습니다. 첫째, 화합물들이 자원 소모가 많은 FEP+ 모델로 진행될 수 있도록 하고, 합성이 합리적인 화학적 범위 내에서 이루어지도록 보장하기 위해 물리화학적 특성 및 수동 투과성에 대한 신속한 모델링을 수행했습니다. 둘째, 화합물들을 피코몰 수준의 효능을 목표로 하는 엄격한 FEP+ 효능 예측 과정을 거쳤습니다. 모든 모델과 MPO 결과는 LiveDesignSchrödinger의 클라우드 기반 엔터프라이즈 정보학 플랫폼인 내에, 각기 다른 설계 목표에 따라 별도의 LiveReports에 수집되어 팀이 함께 검토할 수 있도록 했습니다. 이 MPO 전략을 활용하여, 팀은 높은 JH2 친화도와 JAK 계열 도메인 선택성을 지닌 유사체를 설계하기 위해 TYK2 JH2는 물론 다른 JAK 계열 키나아제 도메인을 대상으로 리간드 FEP+ 모델링을 병행하여 수행했습니다.
알로스테릭 TYK2 프로그램으로 방향을 전환한 지 2년 만에, 연구팀은 개발 후보 물질을 선정했습니다. NDI-034858은 TYK2의 JH2 도메인을 표적으로 정밀하게 설계된 피코몰급 억제제로, 매우 뛰어난 선택성 프로파일(그림 3)에서 확인할 수 있듯이 해당 도메인에 특이적으로 작용합니다.
2022년 11월, 님버스(Nimbus)는 Phase 에서 진행된 NDI-034858의 1일 1회 경구 투여에 대한 2b상 임상시험에서 긍정적인 주요 결과를 보고했습니다.6 또한, 2023년 2월까지 다케다(Takeda)가 해당 프로그램을 인수했다.7 현재 TAK-279로 불리는 이 고선택성 경구용 TKY2 억제제는 건선 및 기타 여러 면역 매개 질환 치료를 위한 알로스테릭 억제제 중 동종 최고 수준의 잠재력을 지니고 있습니다.8
참고 문헌
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자유 에너지 계산의 정교화를 통한 신약 개발 촉진.
Abel 외. Acc. Chem. Res. 2017, 50, 7, 1625–1632.
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강력하고 선택적인 TYK2-JH1 억제제가 건선 설치류 모델에서 매우 높은 효능을 나타냈다.
Leit 외 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022년 10월 1일, 73, 128891.
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전문적인 분자 설계와 예측 점수 산정을 긴밀하게 통합하여 신약 개발을 가속화합니다.
Abel 외 Curr. Opin. Struct. Biol. 2017년 4월, 43, 38-44.
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T 림프구에서 티로신 키나아제 2에 의해 매개되는 신호 전달은, 이 효소의 의사키나아제 도메인을 약리학적으로 안정화시킴으로써 차단된다.
Tokarski 외. J Biol Chem. 2015년 4월 24일, 290(17), 11061-74; TYK2 신호전달의 강력하고 선택적인 알로스테릭 억제제로서의 이미다조[1,2-b]피리다진 TYK2 의사키나제 리간드 규명. Moslin 외. MedChemComm. 2016년 12월 15일, 8(4), 700-712.
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강력하고 선택적인 티로신 키나제 2 억제제인 TAK-279의 발견.
Leit 외. J. Med. Chem. 2023, 66, 15, 10473–10496.
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Nimbus Therapeutics는 건선 치료를 위한 알로스테릭 TYK2 억제제 ‘ phase ’의 2b상 임상시험에서 긍정적인 주요 결과를 발표했습니다.
Nimbus Therapeutics. 2022.
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다케다, 님버스 테라퓨틱스의 TYK2 프로그램 자회사 인수를 완료했다.
다케다. 2023년.
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다케다(Takeda)는 중등도 내지 중증의 판상 건선 환자를 대상으로 한 경구용 1일 1회 투여 TYK2 억제제인 임상시험용 신약 TAK-279의 ‘ phase ’ 2b상 연구에서 긍정적인 결과를 발표했습니다.
다케다. 2023년.