新規なFEP+ 戦略を用いた、高選択性かつアロステリックなピコモル級TYK2阻害剤の設計
計算科学に基づく、構造 を活用した創薬戦略により、ベスト・イン・クラスとなる可能性を秘めたTYK2阻害剤の発見が促進された
創薬分野における大規模自由エネルギー摂動法（FEP+ ）の初適用
溶解度を予測するための、物理学に基づく新規手法の広範な活用
ピコモル級の新しいコアが初めて発見され、FEP+
TYK2キナーゼ
共同研究プログラム、低分子化合物
ニンバス・セラピューティクス
炎症性疾患、乾癬
Phase 2b →Phase 3 臨床試験
「当社のチームは、次世代の物理ベース技術を活用してリード化合物の設計、反復改良、最適化を行い、これにより探索手法を迅速に洗練させることができました。この提携により、Nimbus社は比類のない計算能力と、これまでにない規模のFEP+ モデリングを実現することができました。」
— クレイグ・マッセ
元
医薬品化学部門責任者
Nimbus Therapeutics
デザイン課題
JAK/TYKキナーゼは、さまざまな炎症性疾患において重要なシグナル伝達分子です。例えば乾癬では、インターフェロンやサイトカインの放出増加によって炎症が引き起こされますが、その調節にはこれらのJAK/TYKキナーゼが関与しています。 これまで、市販されている薬剤は、これらのマルチドメインタンパク質複合体のJH1キナーゼドメインを標的としてきました。しかし、これらの承認済みJAK阻害薬には、他のJAKキナーゼ（JAK1、JAK2、JAK3）を非選択的に阻害することによる、心機能、凝固、血栓症に関連する安全性の問題が知られています。
ニンバス・セラピューティクス（Nimbus Therapeutics）の科学者たちは、臨床効果を高めつつ、ターゲット で報告されているような副作用を回避できる、強力かつ選択性の高いTYK2阻害剤を開発することを目標に、この課題に取り組み始めました。2016年、ニンバスとSchrödinger の科学者たちはこのプロジェクトで協力し、当初は触媒ドメインであるJH1キナーゼを標的としていましたが、その後、文献で有望なデータが発表されたことを受け、調節ドメインであるJH2へと焦点を移しました。
TYK2のJH1触媒ドメインを標的とする：大規模な手法を用いたTYK2の選択性および溶解性における画期的な進展FEP+
JAKファミリー内におけるTYK2のアミノ酸配列の類似性の高さは、選択性という点で大きな課題となっていました。というのも、TYK2、JAK1、JAK2、およびJAK3のリガンド 結合部位は、実質的に同一であるからです。オフターゲットターゲット の影響を回避しつつ活性を維持する、選択性が高く強力な分子を設計するため、研究チームは物理ベースの大規模シミュレーションを用いて、各キナーゼ間の結合特性を区別しました。まず、 FEP+ を用いて、TYK2における活性 のオンターゲット を予測するとともに、JAK2およびJAK3における活性 のオフターゲット を予測した。1次に、モデリング中のADME特性を考慮するため、研究チームは絶対FEP+ を用いた水溶性の予測という新規なアプローチを導入した。2
こうしたモデリング手法を手にした後、このプログラムにおける次の転機となったのは、この多変数最適化（MPO）の課題に取り組むための、大規模なFEP+ スコアリングキャンペーンの開発でした。 チームは、医薬化学とモデリングに関する幅広い専門知識を活用し、4,000個の高品質な候補分子を列挙しました。これらの分子はすべて、MM-GBSAおよび物理的特性フィルターによる予備選別を通過していました³。その後、FEP+ を使用して、分子の活性 、選択性、および溶解性を評価しました（図1）。FEP+ による評価をこの規模で実施するには、FEP+ を大規模なクラウドコンピューティングリソースに展開する必要がありましたが、この最初の取り組み以来、これは一般的に採用されるアプローチとなっています。 最終的に、FEP+ による計算結果に基づき、合成対象として46種の分子が優先順位付けされ、その後の実験的検証において、そのうち9種の分子が本プロジェクトの活性 、選択性、および溶解性の基準を満たしていることが判明した。その結果、JAK2に対して高い選択性を示し、JAK1およびJAK3に対しては中程度の選択性を示す、TYK2のJH1ドメインを標的とする開発候補化合物が得られた。
FEP+ によるデ・ノボコア設計とバーチャルスクリーニングにより実現した、TYK2 JH2アロステリックドメインへのピボット
ほぼ同時期に、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社の科学者たちによる新たな研究により、JH2アロステリック部位を標的とすることで、選択性の高いTYK2阻害剤の開発が可能であることが確認された。4 プロジェクトチームは、方針転換という重要な決断を下し、JH2調節ドメインを標的とするTYK2阻害剤の開発に焦点を移した。この生物学的検証に加え、TYK2およびJAKファミリーの擬キナーゼドメインに関する詳細な構造イネーブルメント が得られたことで、チームは多角的かつ構造 に基づいた設計戦略に取り組む機会を得た。
FEP+ この知見を基に、化合物 の設計戦略を策定し、デ・ノボによるコア探索を行った結果、ピラゾロノ-ピリジンおよびピリジノ-イミダゾールコアが同定された。これらは有望な活性 およびドメイン選択性を示したが、いくつかのADME上の課題により制約を受けていた（図2）。5 構造 を用いた大規模な仮想スクリーニングにより、PDBに登録されている既知のJH2結晶構造に基づく受容体 モデルのアンサンブルに対して、240万種の市販化合物をスクリーニングすることが可能となった。 Glide に続いて WScore を用いて、PDBの既知のJH2結晶構造に基づくxml-ph-0001@deepl.internalモデルのアンサンブルに対して、240万種の市販化合物をスクリーニングし、その結果、3つの構造的に異なるヒットクラスが得られた（図2）。5 各ヒット化合物は、JH2に対するある程度の有望な親和性を示しましたが、BMSが公表したイミダゾピリダジン骨格との立体的および電子的な類似性に基づき、さらなる探索の対象としてピラゾロ-ピリミジン骨格が選定されました。構造 を活用したこれらの設計作業により、チームは3ヶ月の期間で、これらのヒット化合物から複数のピコモルレベルのJH2スキャフォールドを同定 することができました。
これらのヒット化合物をさらに評価を進めるため、チームは再び大規模モデリングを伴うMPOパラダイムを採用しましたが、今回は2段階に分けて実施しました。まず、化合物がリソースを大量に消費するFEP+ モデルへと進められ、かつ合成が妥当な範囲化合物空間 内に収まることを確実にするため、物理化学的性質および受動的透過性の迅速なモデリングを行いました。次に、化合物を厳格なFEP+ 活性 予測にかけ、ピコモル活性 を目標としました。すべてのモデルおよびMPOは、 LiveDesignSchrödingerのクラウドベースのエンタープライズ・インフォマティクス・プラットフォームに、設計目標ごとに異なるLiveReports内に収集され、チームで共同でレビューが行われました。このMPO戦略を用いて、チームはTYK2 JH2およびその他のJAKファミリーキナーゼドメインに対して、リガンド FEP+ での並列モデリングを実施し、JH2に対する高い親和性とJAKファミリードメインの選択性を備えた類似体を設計しました。
アロステリックTYK2プログラムへの転換から2年以内に、チームは開発候補化合物を特定した。NDI-034858は、極めて明確な選択性プロファイル（図3）が示すように、TYK2のJH2ドメインをターゲット に作用するように精密に調整されたピコモル級の阻害剤である。
2022年11月、ニンバス社は、Phase の第2b相臨床試験において、NDI-034858の1日1回経口投与について、良好なトップライン結果を報告した。6 さらに、2023年2月までに武田薬品工業がこのプログラムを取得した。7 現在はTAK-279と呼ばれるこの高選択性の経口TKY2阻害剤は、乾癬およびその他の複数の免疫介在性疾患の治療において、アロステリック阻害剤の中でベスト・イン・クラスの可能性を秘めている。8
参考文献
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自由エネルギー計算の高度化による創薬の推進。
Abel ら.Acc. Chem. Res.2017, 50, 7, 1625–1632.
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強力かつ選択性の高いTYK2-JH1阻害剤は、乾癬の齧歯類モデルにおいて極めて高い有効性を示した。
Leit ら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2022年10月1日, 73, 128891.
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専門的な分子設計と予測スコアリングの緊密な連携により、創薬プロセスを加速させる。
Abel ら Curr. Opin. Struct. Biol. 2017年4月、43巻、38-44頁。
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Tリンパ球におけるチロシンキナーゼ2を介したシグナル伝達は、その疑似キナーゼドメインを薬理学的に安定化させることによって阻害される。
Tokarski ら.J Biol Chem. 2015年4月24日 , 290(17), 11061-74; イミダゾ[1,2-b]ピリダジン系 TYK2 疑似キナーゼリガンドが、TYK2シグナル伝達に対する強力かつ選択的なアロステリック阻害剤であることを同定。 Moslinら.MedChemComm. 2016年 12月15日, 8(4), 700-712.
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強力かつ選択性の高いチロシンキナーゼ2阻害剤「TAK-279」の発見。
Leit ら J. Med. Chem. 2023, 66, 15, 10473–10496.
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ニンバス・セラピューティクスは、乾癬を対象としたアロステリックTYK2阻害剤のphase 第2b相臨床試験において、良好なトップライン結果が得られたと発表した。
ニンバス・セラピューティクス. 2022年.
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武田薬品は、ニンバス・セラピューティクス傘下のTYK2プログラム子会社の買収を完了した。
武田。 2023年。
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武田薬品は、中等度から重度の尋常性乾癬患者を対象とした、1日1回経口投与のTYK2阻害剤である開発中のTAK-279に関するphase 第2b相試験において、良好な結果が得られたと発表した。
武田。 2023年。