NOV 10, 2022

2022 슈뢰딩거 가을 중국어 생명과학 온라인 강연 | 슈뢰딩거 계산 시뮬레이션 기술이 새로운 D-아미노산 산화효소 억제제 발굴을 지원하다

발표자

니 저 박사
집행이사

초록

D-세린은 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체의 공동 자극제이며, NMDA 수용체는 중요한 흥분성 신경전달물질 수용체 중 하나입니다. 뇌 내에서 D-세린은 세린 라세마제(serine racemase)에 의해 그 L-이성질체로부터 합성되며, D-아미노산 산화효소(DAO, DAAO) 에 의해 대사되는데, DAO는 D-아미노산(D-세린 포함)의 산화 분해를 촉매하는 플라비노이드 효소로, 그 대사 산물은 해당 α-케톤산이다. 수많은 연구를 통해 낮은 D-세린 농도 및/또는 높은 DAO 발현과 효소 활성 증대가 NMDA 기능 장애 및 조현병과 관련이 있음이 입증되었다.이에 따라 많은 기업들이 DAO 억제제를 이용한 조현병 및 기타 적응증 치료 가능성을 모색하기 시작했다. 본 연구 프로젝트는 슈뢰딩거 계산 모델링 플랫폼의 지원을 바탕으로, 동급 최강의 특성을 지닌 새로운 DAO 억제제를 개발하기 위해 수행되었다.본 연구에서는 hDAO FEP+ 모델을 사용하여 화합물의 hDAO 억제 효능을 전향적으로 예측하고, 당사의 AutoDesigner 알고리즘을 통해 인공 설계 및 컴퓨터 열거를 통해 도출된 설계 개념을 순위화했습니다. 그 결과, 이상적인 약동학 및 뇌 투과 특성을 지닌 새로운 유형의 DAO 억제제 군을 발견했습니다. 생체 내 마우스 PK/PD 모델에서,도구 화합물 37은 DAO 기능을 억제함으로써 혈장 및 뇌 내 D-세린 농도를 조절함을 입증했습니다. 지속적인 SAR 연구를 통해 생화학 및 세포 실험에서 DAO의 효능이 현저히 향상되었습니다. 프로젝트 진행 과정에서 당사의 모델링 기술은 약물 화학 연구 개발의 효율성을 높였을 뿐만 아니라, 이전에 탐구되지 않았던 서브포켓을 식별하여 SAR을 더욱 발전시키는 데 기여했습니다.

D-세린은 주요 흥분성 신경전달물질 수용체인 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체의 공동 작용제입니다. 뇌 내에서 D-세린은 세린 라세마아제에 의해 L-이성질체로부터 합성되며, D-세린을 포함한 D-아미노산의 산화적 분해를 촉매하여 해당 α-케토산으로 전환시키는 플라보효소인 D-아미노산 산화효소(DAO, DAAO)에 의해 대사됩니다. 많은 연구에서 D-세린 농도 감소 및/또는 DAO 발현과 효소 활성 증가를 NMDA 기능 장애 및 조현병과 연관지었습니다. 이에 따라 많은 기업들이 조현병 및 기타 적응증 치료를 위해 DAO 억제제를 활용할 가능성을 모색해 왔습니다. Schrödinger 계산 모델링 플랫폼을 기반으로, 당사는 동급 최상의 특성을 지닌 새로운 DAO 억제제를 발굴하기 위한 연구 프로그램을 시작했습니다. 이 프로그램의 수행 과정에서 hDAO FEP+ 모델을 활용하여 화합물의 hDAO 억제 효능을 사전에 예측하고, 당사의 AutoDesigner 알고리즘을 통해 인간 설계 및 컴퓨터 열거 방식에서 도출된 설계 아이디어를 우선순위화했습니다. 이러한 노력을 통해 바람직한 약동학적 특성 및 뇌 침투 특성을 지닌 새로운 종류의 DAO 억제제가 발견되었습니다. 생체 내(in vivo) 마우스 약동학/약력학(PK/PD) 모델에서, 툴 화합물 37은 DAO 기능 억제를 통해 혈장 및 뇌 내 D-세린 농도를 조절하는 것으로 나타났습니다. 지속적인 구조-활성 관계(SAR) 연구를 통해 DAO 생화학적 분석 및 세포 분석 모두에서 효능이 현저히 향상되었습니다. 이 프로그램에 적용된 당사의 모델링 기술은 의약화학 연구의 효율성을 높였을 뿐만 아니라, 향후 SAR 개발을 위한 이전에 탐구되지 않았던 서브포켓을 규명하는 데에도 기여했습니다.