NOV 10, 2022

2022年薛定谔秋季中文生命科学网络讲座 | 薛定谔计算模拟技术助力新型D-氨基酸氧化酶抑制剂的发现

演讲者

聂哲博士
执行董事

摘要

D-丝氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的共激动剂，而NMDA受体是一种关键的兴奋性神经递质受体。在大脑中，D-丝氨酸由丝氨酸消旋酶从其L-异构体合成，并由D-氨基酸氧化酶（DAO，DAAO） 代谢，其中DAO是一种催化D-氨基酸（包括D-丝氨酸）氧化降解的黄素酶，其产物为相应的α-酮酸。许多研究已证实，低D-丝氨酸浓度和/或DAO高表达以及酶活性的增强与NMDA功能障碍和精神分裂症之间存在关联。迄今为止，许多公司已开始探索利用DAO抑制剂治疗精神分裂症及其他适应症的可能性。我们的研究项目依托薛定谔计算建模平台，致力于开发具有“同类最佳”特性的新型DAO抑制剂。本研究利用hDAO FEP+模型前瞻性地预测了化合物对hDAO的抑制效力，并通过我们的AutoDesigner算法对人工设计和计算机枚举的设计方案进行排序。最终，我们发现了一类具有理想药代动力学和脑渗透特性的新型DAO抑制剂。在小鼠体内PK/PD模型中，工具化合物37证明了其通过抑制DAO功能来调节血浆和脑内D-丝氨酸浓度。持续的SAR研究显著提升了DAO在生化及细胞实验中展现的活性。在项目过程中，我们的建模技术不仅提高了药物化学研发的效率，还有助于识别未曾探索过的子口袋，从而进一步推进SAR研究。

D-丝氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的共激动剂，后者是一种关键的兴奋性神经递质受体。 在大脑中，D-丝氨酸由丝氨酸消旋酶从其L-异构体合成，并由D-氨基酸氧化酶（DAO，DAAO）代谢——这是一种黄素酶，能催化D-氨基酸（包括D-丝氨酸）氧化降解为相应的α-酮酸。 许多研究已将 D-丝氨酸浓度降低和/或 DAO 表达及酶活性的增加与 NMDA 功能障碍及精神分裂症联系起来。因此，许多公司已探索了使用 DAO 抑制剂治疗精神分裂症及其他适应症的可能性。 依托Schrödinger 计算建模平台，我们启动了一项研究计划，旨在筛选具有同类最佳特性的新型DAO抑制剂。该计划利用hDAOFEP+ 模型，前瞻性地预测化合物的hDAO抑制效力，并通过我们的AutoDesigner算法，对基于人类设计和计算机枚举的设计思路进行优先级排序。通过这一努力，我们发现了一类具有理想药代动力学特性和脑部渗透性的新型DAO抑制剂。 在体内小鼠药代动力学/药效学（PK/PD）模型中，工具化合物37通过抑制DAO功能，展现出对血浆和脑内D-丝氨酸浓度的调节作用。持续进行的结构活性关系（SAR）研究使该化合物在DAO生化测定和细胞测定中均显著提高了活性。本项目中应用的建模技术不仅提高了药物化学研究的效率，还帮助发现了此前未被探索的亚口袋，为进一步的SAR开发提供了新方向。