NOV 10, 2022

2022年シュレーディンガー秋季中国語生命科学オンラインセミナー | シュレーディンガー計算シミュレーション技術が新型D-アミノ酸オキシダーゼ阻害剤の発見を支援

講演者

ニー・ジェ博士
事務局長

要旨

D-セリンは、重要な興奮性神経伝達物質受容体であるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の共刺激剤である。脳内では、D-セリンはセリンラセミ化酵素によってそのL-異性体から合成され、D-アミノ酸オキシダーゼ（DAO、DAAO） によって代謝される。DAOは、D-アミノ酸（D-セリンを含む）の酸化分解を触媒するフラボ酵素であり、その生成物は対応するα-ケトン酸である。多くの研究により、D-セリン濃度の低下および／またはDAOの高発現ならびに酵素活性の増強が、NMDA機能障害や統合失調症と関連していることが確認されている。これを受け、多くの企業がDAO阻害剤を用いた統合失調症やその他の適応症の治療の可能性を模索し始めている。我々の研究プロジェクトは、シュレーディンガー計算モデリングプラットフォームの支援に基づき、ベスト・イン・クラスの特性を備えた新規DAO阻害剤の開発を目指している。本研究では、hDAO FEP+モデルを用いて化合物のhDAOに対する阻害活性を前向きに予測し、当社のAutoDesignerアルゴリズムを用いて、人工設計およびコンピュータによる網羅的探索によって得られた設計コンセプトを順位付けした。その結果、理想的な薬物動態および脳透過特性を備えた新規DAO阻害剤のクラスを同定した。マウスにおけるin vivo PK/PDモデルにおいて、ツール化合物37は、DAO機能を阻害することで、血漿および脳内のD-セリン濃度を調節することが実証された。継続的なSAR（構造活性相関）研究により、生化学および細胞実験においてDAOが示す効力が著しく向上した。本プロジェクトの過程において、当社のモデリング技術は、創薬研究開発の効率を向上させただけでなく、これまで未探索であったサブポケットの同定にも寄与し、SARのさらなる発展に貢献した。

D-セリンは、主要な興奮性神経伝達物質であるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体 の共アゴニストであり、受容体 。 脳内では、D-セリンはそのL-異性体からセリンラセミアーゼによって合成され、D-セリンを含むD-アミノ酸を対応するα-ケト酸へと酸化分解するフラボ酵素であるD-アミノ酸オキシダーゼ（DAO、DAAO）によって代謝される。 多くの研究において、D-セリン濃度の低下および／またはDAOの発現・酵素活性の増加が、NMDA受容体の機能障害や統合失調症と関連していることが示されている。このため、多くの企業が、統合失調症やその他の適応症の治療にDAO阻害剤を用いる可能性を模索してきた。Schrödinger 計算モデリングプラットフォームを活用し、我々はクラス最高の特性を備えた新規DAO阻害剤を同定 するための研究プログラムを開始した。本プログラムの実施にあたっては、hDAOFEP+ モデルを活用して、化合物 hDAO阻害作用活性 を事前に予測し、AutoDesignerアルゴリズムによるヒト設計およびコンピュータによる網羅的探索の両方から得られた設計案の優先順位付けを行った。この取り組みにより、望ましい薬物動態および脳内浸透特性を備えた新規クラスのDAO阻害剤が発見された。 マウスを用いたin vivo PK/PDモデルにおいて、ツール化合物化合物 37は、DAO機能の阻害を通じて、血漿および脳内のD-セリン濃度の調節を示した。継続的なSAR研究により、DAO生化学アッセイおよび細胞アッセイの両方において、活性 著しい改善がもたらされた。本プログラムにおける当社のモデリング技術は、医薬化学の実行効率を向上させただけでなく、同定 これまで未開拓であったサブポケットを特定し、さらなるSAR開発に貢献した。