후천적 내성은 비소세포폐암(NSCLC)의 표적 치료에서 여전히 핵심적인 과제로 남아 있습니다. 1세대, 2세대, 3세대 표피성장인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제(TKI)가 전형적인 EGFR 돌연변이(L858R, 엑손 19 결실)의 치료에 획기적인 변화를 가져왔지만, 종양은 키나제 도메인에서 추가적인 돌연변이를 획득함으로써 치료 효과를 회피하는 경우가 빈번합니다. 특히 T790M과 C797S 내성 돌연변이가 동시에 발생할 경우 그 영향이 매우 심각하여, 승인된 모든 EGFR TKI에 내성을 보이는 EGFR 변이체가 생성된다.

Schrödinger의 치료제 연구팀이 최근 수행한 연구에 따르면, 구조 기반의 물리학 중심 설계 전략을 통해 이러한 과제를 극복할 수 있음이 밝혀졌습니다. 이를 통해 야생형 EGFR에는 영향을 주지 않으면서도 구조적으로 참신한, 강력한 효능을 지닌 돌연변이 선택적 억제제를 개발했으며, 생체 내(in vivo)에서 효능을 입증함으로써, 종양학 분야에서 가장 해결하기 어려운 내성 돌연변이 중 일부에 대해 이 계산적 워크플로우의 유효성을 입증했습니다.

이번 웨비나에서 Schrödinger의 의약화학자 및 전산화학자들은 업계 최고의 자유 에너지 섭동 기술(FEP+)을 데 노보(de novo) 설계 워크플로우와 결합하여 EGFR 삼중 돌연변이 문제를 어떻게 해결했는지, 이를 통해 새로운 화학적 공간을 효과적으로 탐색하고 가역적 억제제 스캐폴드를 규명했는지를 소개할 예정입니다. 또한 이 팀은 이러한 다각적인 전략을 활용하여 돌연변이 관련 화합물 탐색( 구조-활성 상관 관계 )을 신속하게 수행하고, 돌연변이에 대한 강력한 효능, 선택성 및 생체 내 효능을 지닌 화합물을 도출한 과정을 논의할 것입니다.