기존 의약화학 분야의 “규칙”만으로는 충분한 활성 향상을 얻을 수 없는 경우, 설계 전략을 어떻게 재구성해야 할까요?

본 세미나에서는 자유 에너지 섭동(FEP+)을 활용한 “predict-first” 접근법을 통해 SOS1 억제제 개발 과정에서 새로운 설계 지침을 도출한 사례를 소개합니다.FEP+ 시뮬레이션을 통해, 결합 포켓 주변에 위치한 용매에 노출된 산성 잔기(E906, E909)와의 염교 형성(salt bridge)이 최대 750배의 활성 향상을 이끌어내는 중요한 상호작용임을 규명했습니다.

본 사례는 기존에는 설계 대상으로 삼기 어려웠던 영역을 전략적으로 활용함으로써 잠재력을 대폭 향상시킬 수 있음을 보여주는 것으로, 다른 신약 개발 표적에 대한 응용도 기대됩니다. SOS1 프로그램의 구체적인 검토 과정과 더불어, 용매 노출형 염교 상호작용을 활용한 새로운 신약 개발 전략에 대해 설명합니다.

주요 내용

• 결합 포켓의 비전통적 영역을 탐색하여 화합물 활성을 향상시키는 새로운 in silico 전략을 학습합니다.
• FEP+ 이를 활용한 “예측 우선(predict-first)” 접근법을 통해, 용매 노출형 솔트 브리지라는 설계 요소를 규명하는 과정을 이해합니다.
• 이 연구 결과를 다른 신약 개발 표적에 적용한 사례를 소개합니다.