従来の医薬品化学の「ルール」だけでは十分な活性向上が得られない場合、設計戦略をどのように再構築すべきでしょうか。

本セミナーでは、自由エネルギー摂動（FEP+）を活用した「predict-first」アプローチにより、SOS1阻害剤の創製において新たな設計指針を見出した事例をご紹介します。FEP+ シミュレーションを通じて、結合ポケット周辺に位置する溶媒露出型の酸性残基（E906、E909）との塩橋形成が、最大750倍の活性向上につながる重要な相互作用であることを明らかにしました。

本事例は、従来は設計対象とされにくかった領域を戦略的に活用することで、ポテンシーを大幅に向上させることができる可能性を示すものであり、他の創薬ターゲットへの応用も期待されます。SOS1プログラムの具体的な検討プロセスとともに、溶媒露出型塩橋相互作用を活用した新たな創薬戦略について解説します。

主なポイント

• 結合ポケットの従来とは異なる領域を探索し、ポテンシーの向上につなげる新たな in silico 戦略を学びます。
• FEP+ を活用した「予測優先」アプローチにより、溶媒露出型塩ブリッジという設計要素を特定するプロセスを理解します。
• この知見を他の創薬ターゲットに応用した事例をご紹介します。