화학자로서 우리는 종종 의약 화학의 전통적인 “규칙”을 활용해 효능을 높이는 방법을 모색하지만, 이러한 방식만으로는 연구 목표를 달성할 수 없을 때는 어떻게 해야 할까요? 자유 에너지 섭동(FEP+)과 같은 인실리코 예측 기법은 이제 새로운 영역을 탐구하고, 비전통적인 방식으로 화학 공간의 새로운 영역을 탐색함으로써 기존 규칙을 재고했을 때 어떤 결과가 나타나는지 신속하게 검증할 기회를 제공합니다. 저희 SOS1 프로그램에서, Schrödinger 치료제 개발 팀은 간과되었던 상호작용을 활용하여 새롭고 강력한 화합물 계열을 발굴하고자 했습니다. FEP+ 이를 통해 우리는 낮은 위험과 높은 신뢰도로 결합 포켓 의 비전통적인 영역을 탐구할 수 있었으며, 그 결과 IND 승인이 가능한 SOS1 억제제인 SGR-4174를 개발하는 데 성공했습니다.

자유 에너지 섭동(FEP+) 시뮬레이션을 바탕으로, 우리는 SOS1의 알려진 소분자 결합 부위 주변에 위치한 두 개의 산성 아미노산 잔기인 E906과 E909가, 용매에 노출되어 있음에도 불구하고 염기를 도입하여 염교를 형성할 경우 억제제의 친화력을 최대 750배까지 향상시킬 수 있는 효능 조절 인자임을 발견했다. 구조-활성 관계(SAR) 및 X선 결정학 연구에 따르면, 이러한 효과는 단백질과 리간드 간의 정전기적 상호작용에 기인하는 것으로 나타났다. 이 상호작용은 새로운 SOS1 억제제를 개발하는 데 재활용될 수 있으며, 이는 핵심 탐색에 대한 그 일반적인 유용성을 입증한다.

또한, 최근 문헌에 소개된 사례들을 통해 볼 때, 이러한 현상은 여러 표적 군에 적용될 수 있을 것으로 보입니다. 이번 웨비나에서는 SOS1 프로그램을 자세히 살펴보는 것은 물론, 이러한 염교 상호작용이 중요한 역할을 하는 다른 사례들에 대한 연구 결과도 함께 소개해 드리겠습니다.

웨비나 주요 내용:

• 결합 포켓 의 비전통적 영역을 탐색하여 효능을 향상시키는 새로운인 실리코(in silico)전략을 익히고, 이를 귀사의 신약 개발 프로그램에 적용해 보십시오.
• FEP+ 를 활용한 ‘예측 우선’ 전략이 어떻게 새로운 설계 아이디어를 탐구할 수 있게 했으며, 이를 통해 용매에 노출된 염기-염기 결합 상호작용의 영향력을 규명하게 되었는지 알아보세요.
• Schrödinger 팀이 이 새로운 통찰력을 바탕으로, 다른 시스템에서 용매에 노출된 염기교의 영향을 어떻게 탐구했는지 살펴보세요.
• 발표자들에게 질문을 통해 업무에 활용할 수 있는 더 깊은 통찰력을 얻어보세요