化学者として、私たちはしばしば、医薬化学の従来の「ルール」を用いて活性 を推進する方法を模索しますが、それだけではプログラムを望ましい方向へ導けない場合、どうすればよいのでしょうか？自由エネルギー摂動（FEP+ ）のようなインシリコ予測手法は、今や新たな領域を探求し、化合物空間 の新しい領域を型破りな方法で探索することで、ルールを再考した場合に何が起こるかを迅速に検証する機会を提供してくれます。 当社のSOS1プログラムにおいて、Schrödinger の治療薬開発チームは、見過ごされていた相互作用を活用し、新規かつ強力な化合物シリーズを発見することを目指しました。 FEP+ これにより、低リスクかつ高い確信度で結合ポケットの従来とは異なる領域を探索することが可能となり、その結果、IND 申請準備が整った SOS1 阻害剤 SGR-4174 が誕生しました。

自由エネルギー摂動（FEP+ ）シミュレーションに基づき、我々は、SOS1の既知の低分子結合部位の周囲にある2つの酸性残基残基 、すなわちE906およびE909が、活性 ハンドルを形成していることを発見した。このハンドルは、溶媒に露出しているにもかかわらず、塩基性基を標的として塩橋を形成させることで、阻害剤の親和性を最大750倍も向上させることができる。構造-活性相関（SAR）およびX線結晶構造解析の研究により、この効果はタンパク質とリガンド との間の静電相互作用に起因することが示されている。この相互作用は、新たなSOS1阻害剤の開発に転用可能であり、コア探索におけるその汎用性を裏付けるものである。

さらに、最近の文献における事例からは、この現象がターゲット の多くのクラスに当てはまる可能性があることが示唆されています。本ウェビナーでは、SOS1プログラムについて詳しく解説するとともに、こうした塩橋相互作用が重要な役割を果たしている他の事例に関する私たちの調査結果についてもご紹介します。

ウェビナーの見どころ：

• 創薬プログラムに応用可能な、結合ポケットの従来とは異なる領域を探索するための新しいインシリコ戦略を学び、活性 を推進しましょう
• FEP+ を活用した「予測優先」戦略により、新たな設計アイデアの模索が可能となり、溶媒にさらされた塩橋相互作用の重要な役割が明らかになった経緯をご紹介します。
• Schrödinger チームが、この新たな知見をどのように活用して、他の系における溶媒にさらされた塩橋の影響を解明したかをご覧ください
• 講演者からさらなる洞察を引き出し、自分の仕事に活かすために質問を投げかけましょう