2025년 10월 8일
한 달에 한 번 투여하는 말라리아 화학예방용 고효능 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제의 구조 기반 발굴
저희 시리즈의 또 다른 웨비나를 여러분께 소개하게 되어 기쁩니다 ‘디지털 시대의 신약 개발 이야기’ – 이번 웨비나에서는 아이디어 구상부터 개발 후보물질 선정에 이르기까지, 자신만의 독특한 신약 개발 이야기를 들려주는 베테랑 신약 개발 전문가들과의 대담을 만나보실 수 있습니다. 프로그램을 추진하는 데 활용된 팀과 도구에 대한 이야기를 듣고, 질문할 기회도 마련되어 있습니다.
말라리아는 여전히 전 세계적으로 심각한 보건 문제로 남아 있지만, 치료 및 방역 프로그램은 약물 내성으로 인해 위협받고 있다. 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)는 DSM265(Phase 2)를 이용한 인체 연구를 통해 말라리아 치료 및 예방의 표적으로 임상적 유효성이 입증되었으나, 현재 이 표적을 겨냥한 약물은 임상 현장에서 사용되고 있지 않다.
이번 웨비나에서는 Schrödinger 의 ‘ 의약 화학자 ’이자 프로젝트 리더인 Zhe Nie와 댈러스 소재 UT 사우스웨스턴 의과대학의 Margaret Phillips 교수가 대담을 통해, 두 팀이 새로운 DHODH 억제제 발굴을 위해 어떻게 협력해 왔는지 소개합니다. 두 연사는 자유 에너지 섭동(FEP+)을 포함한 구조 기반 계산 도구를 활용하여, 피롤 계열 화합물에서 구조 변환( 스캐폴드 ) 단계를 거쳐 리간드 효율이 높고, 효능이 뛰어나며, 선택성이 뛰어난 피라졸 기반 플라스모디움 DHODH 억제제를 발견한 과정을 심도 있게 살펴볼 예정입니다. 최적화된 피라졸 기반 화합물들은 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum) 세포에 대해 nM에서 pM 수준의 낮은 농도에서도 높은 효능을 보였으며, 인간화 SCID 마우스 말라리아 감염 모델에서 경구 투여 활성을 나타냈습니다. 선도 화합물인 DSM1465는 DSM265에 비해 효능이 더 뛰어나며 ADME/PK 특성도 개선되었다. 이 화합물은 말라리아 퇴치 노력을 지원하기 위해 아프리카에서 월 1회 투여 방식의 화학 예방제로 사용될 잠재력을 지닌 화합물을 발굴하려는 ‘말라리아 치료제 벤처(Medicines for Malaria Venture)’의 목표를 충족한다.
웨비나 하이라이트
- 구조 기반 신약 개발 프로그램에서,인 실리코기법과 전통적인 의약화학 접근법을 결합한 방식이 어떻게 적용되는지 알아보세요.
- 이 팀이 DMPK 관련 난관을 어떻게 극복하여, 저용량에서도 인간에서 긴 반감기를 보일 것으로 예측되는 전임상 후보물질인 DSM1465를 발굴해 냈는지 확인해 보세요.
- 자유 에너지 섭동법(FEP+)을 활용하여 화합물의 우선순위를 정하고 프로그램을 효율적으로 추진한 방법을 알아보세요.
- 발표자들에게 질문을 통해 업무에 활용할 수 있는 더 깊은 통찰력을 얻어보세요
간행물
- Nie Z 외. J. Med. Chem. 2025, 68, 1, 590–637.
연사 소개
저 니에
치료제 그룹, 의약화학 부문 전무이사, Schrödinger
니 제(Zhe Nie) 박사는 Schrödinger 의 치료제 그룹(Therapeutics Group) 소속 의약화학 부문 전무 이사입니다. 그녀는 다수의 자사 및 제휴 신약 개발 프로그램을 주도해 왔습니다. 가장 최근에는 Schrödinger의 MALT1 신약 개발 프로젝트 팀을 이끌며, Schrödinger의 전산 분석 플랫폼을 적용해 소분자 신약 SGR-1505(Schrödinger의 첫 번째 자체 임상 자산으로 현재 1상 진행 중)를 성공적으로 개발했습니다. 프로젝트 시작부터 임상 후보물질 선정까지 2년도 채 걸리지 않았습니다. 사우스웨스턴 메디컬 센터(Southwestern Medical Center)의 필립스(Philips) 박사와 다른 학계 협력자들과의 협력을 통해, 니 박사는 월 1회 투여가 가능한 잠재적 화학 예방용 말라리아 치료제로서 매우 강력한 DHODH 억제제를 발견하는 데에도 핵심적인 역할을 수행했습니다. 그녀는 소분자 신약 후보물질의 설계를 지원하기 위해 첨단 전산 도구를 적용하는 데 폭넓은 경험을 보유하고 있습니다. 그녀는 이전에 다케다(Takeda), 셀진(Celgene), 퀀티셀 파마슈티컬스(Quanticel Pharmaceuticals, 셀진에 인수됨)에서 근무하며, TAK-960, TAK-659, CC-90011을 비롯한 다수의 소분자 약물이 임상 단계로 진출하는 데 주도적인 역할을 수행하고 기여했습니다.
마가렛 A. 필립스
댈러스 소재 UT 사우스웨스턴 의과대학 생화학학과 교수 겸 학과장
메그 필립스는 원생동물 기생충의 대사 경로를 활용한 신약 개발 연구로 인정받는 기생충학자입니다. 말라리아 기생충의 피리미딘 생합성 경로에 대한 그녀의 연구는 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제의 발견으로 이어졌으며, 이 억제제는 말라리아 치료를 위한 임상 개발 단계에 이르렀습니다. 이에 대한 공로로 그녀는 2010년 ‘말라리아 치료제 개발 재단(MMV)’으로부터 ‘올해의 프로젝트상’을 수상했습니다. 그녀는 화학 예방제로 발전할 잠재력을 지닌 이 표적에 대한 추가적인 억제제를 규명했으며, 프로테아좀을 포함하여 말라리아 기생충 내의 다른 주요 효소를 표적으로 하는 연구도 진전시켰다. 그녀는 수면병의 원인체인 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei)의 폴리아민 대사 경로에 초점을 맞춘 다수의 발견을 이루어 냈다. 그녀는 이 경로에 속한 두 가지 효소인 S-아데노실메티오닌 탈카르복실라제와 데옥시히푸신 합성효소에 대한 새로운 조절 기전을 규명했으며, 두 효소 모두 활성을 발휘하기 위해서는 비활성 파라로그와 올리고머화를 필요로 한다는 사실을 밝혀냈다. 필립스는 1981년 캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스에서 생화학 학사 학위를, 1988년 캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스에서 약학 화학 박사 학위를 취득했으며, 동 대학 생화학학과에서 박사후 연구원으로 재직하기도 했다. 그녀는 1992년 텍사스 대학교 사우스웨스턴(UT Southwestern) 약리학과 조교수로 부임했으며, 1997년 종신 재직권 부교수로, 2002년 정교수로 승진했다. 2016년에는 텍사스 대학교 사우스웨스턴 생화학학과 학과장이 되었으며, 현재 샘 G. 윈스테드(Sam G. Winstead) 및 F. 앤드류 벨(F. Andrew Bell) 생화학 석좌교수직을 맡고 있다. 그녀는 2021년 미국 국립과학원(National Academy of Sciences) 회원으로 선출되었으며, 2022년에는 미국 생화학 및 분자생물학회(ASBMB) 펠로우와 미국 미생물학 아카데미(American Academy of Microbiology) 펠로우로 선출되었다. 또한 2024년 ASBMB 허버트 태버(Herbert Tabor) 연구상을, 2026년 ASBMB 앨리스 및 CC 왕(Alice and CC Wang) 분자 기생충학상을 수상했다.