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2025年10月8日

基于结构的发现:用于每月一次疟疾化学预防的高活性二氢奥罗酸脱氢酶抑制剂

我们很高兴为您带来本系列中的又一场网络研讨会 《数字时代的药物研发故事》 ——本期将邀请资深药物研发专家,分享他们从构想到候选药物开发的独特药物发现历程。您将了解推动项目进展的团队与工具,并有机会进行提问。

疟疾仍然是全球公共卫生领域的一项严峻挑战,然而药物耐药性却对治疗和防控计划构成了威胁。二氢嘧啶酸脱氢酶(DHODH)已通过DSM265(Phase 2)的人体研究,在临床上被验证为治疗和预防疟疾的靶点 ,但目前尚无针对该靶点 的药物投入临床使用。

在本期网络研讨会中,Schrödinger 的药物化学家兼项目负责人聂哲,以及达拉斯德克萨斯大学西南医学中心教授玛格丽特·菲利普斯,将通过对话分享各自团队如何通力合作,共同发现新型DHODH抑制剂。他们将探讨如何利用基于结构的计算工具(包括自由能微扰 (FEP+ )),通过从吡咯类化合物系列进行骨架 跳转,发现出配体效率高、活性强且选择性强的吡唑类疟原虫DHODH抑制剂。 经优化的吡唑类化合物在人源化SCID小鼠疟疾感染模型中表现出低纳摩尔(nM)至皮摩尔(pM)级别的恶性疟原虫细胞毒性,并具有口服活性。 与DSM265相比,先导化合物 化合物DSM1465效力更高,且ADME/PK特性得到改善。该化合物符合“疟疾药物开发计划”(Medicines for Malaria Venture)的目标,即筛选出具有潜力在非洲用于每月一次化学预防的化合物,以支持消除疟疾的工作。

网络研讨会亮点

  • 了解在 基于结构的药物设计 项目中,如何将计算机辅助设计技术与传统药物化学方法相结合
  • 了解该团队如何克服DMPK方面的挑战,最终发现了一种名为DSM1465的临床前候选药物,该药物在低剂量下预计具有较长的人体半衰期。
  • 了解如何利用自由能微扰 的方法(FEP+ )对化合物进行优先级排序,并高效推进项目进展
  • 提出问题,以便从演讲者那里获得更深入的见解,并将其应用到你的工作中

出版物

我们的演讲嘉宾

Zhe Nie简体中文(大陆)

治疗学组药物化学部执行总监,Schrödinger

聂哲博士是Schrödinger 治疗学集团药物化学部的执行总监。她一直领导着多个全资和合作开展的药物发现项目。最近,她领导了Schrödinger的MALT1药物发现项目团队,通过应用Schrödinger的计算平台,成功开发了小分子药物SGR-1505(Schrödinger首个内部临床资产,目前处于I期临床阶段)( )。 从项目启动到筛选出临床候选药物,耗时不到两年。 Nie博士还与西南医学中心的Philips博士及其他学术合作者通力合作,在发现一种高效DHODH抑制剂方面发挥了关键作用,该抑制剂有望成为一种每月给药一次的化学预防性抗疟疾治疗药物。她在运用先进计算工具辅助小分子药物候选物设计方面拥有丰富的经验。 此前,她曾就职于武田制药、新基公司(Celgene)以及Quanticel制药公司(后被新基公司收购),期间她领导并推动了包括TAK-960、TAK-659和CC-90011在内的多款小分子药物进入临床阶段。

玛格丽特·A·菲利普斯

德克萨斯大学西南医学中心生物化学系教授兼系主任,达拉斯

梅格·菲利普斯(Meg Phillips)是一位寄生虫学家,因在利用原生动物寄生虫的代谢途径进行药物研发方面的研究而闻名。她针对疟原虫嘧啶生物合成途径的研究,成功鉴定出一种二氢奥罗酸脱氢酶抑制剂,该抑制剂已进入临床开发阶段,用于治疗疟疾;为此,她于2010年获得了“抗疟药物研发联盟”(MMV)颁发的“年度项目奖”。 她还鉴定出针对该靶点 的其他抑制剂,这些抑制剂有望用于化学预防;同时,她还推动了针对疟原虫中其他关键酶(包括蛋白酶体)的靶点 研究。 她在针对睡病病原体——布鲁氏锥虫(Trypanosoma brucei)的多胺代谢通路方面取得了多项发现。她阐明了该通路中两种酶——S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶和脱氧假鸟嘌呤合酶——的新型调控机制,发现这两种酶均需与无活性的同源蛋白发生寡聚化才能发挥活性。 菲利普斯于1981年从加州大学戴维斯分校获得生物化学理学学士学位,并于1988年从加州大学旧金山分校获得药物化学博士学位,期间她还在该校生物化学系担任过博士后研究员。 1992年,她以助理教授身份加入德克萨斯大学西南医学中心药理学系,1997年晋升为终身副教授,2002年晋升为正教授。2016年,她出任德克萨斯大学西南医学中心生物化学系主任,并担任萨姆·G·温斯特德和F·安德鲁·贝尔生物化学杰出讲席教授。 她于2021年当选为美国国家科学院院士,并于2022年当选为美国生物化学与分子生物学学会会士及美国微生物学院院士。她荣获2024年美国生物化学与分子生物学学会赫伯特·塔博尔研究奖,以及2026年美国生物化学与分子生物学学会爱丽丝与CC·王分子寄生虫学奖。