coarse-grained 분자 시뮬레이션을 활용한 의약품 제형의 설계 및 최적화 발전

애브비(AbbVie)와 샌디에이고 소재 캘리포니아 대학교( Schrödinger )의 과학자들은 비결정질 고체 분산체(ASD)의 용해 거동 뒤에 숨겨진 메커니즘을 분자 수준에서 심층적으로 규명했다.

요약

• 특정 조건 하에서 다양한 약물-고분자 조합에 대한 용출 프로파일 평가 결과
• 특정 제형에서 방출 지연의 원인이 되는 상호작용을 규명하였다
• 분자 수준에서 얻은 시각적 및 수치적 통찰력을 바탕으로 실험 데이터를 검증하고 보완하였다
• 목표하는 용출 특성을 달성하기 위한 의약품 제형용 신규 부형제에 대한 통찰력을 얻었다

과제

수용성 용출성( 용해도 )이 낮은 소분자 약물을 친수성 고분자 매트릭스에 배합하는 것, 즉 비정질 고체 분산체(ASD)는 효과적인 약물 전달과 이에 따른 생체이용률을 달성하기 위한 가장 일반적인 접근 방식 중 하나입니다. 고성능 ASD를 제조하는 데는 약물-부형제 매트릭스의 물리적 분산도( 안정성 ), 용출 과정에서 고분자와의 상호작용, 수용성 매체에서의 약물 방출 속도 등 다양한 요인이 영향을 미칩니다. 연구자들은 종종 이 목표를 달성하기 위해 수많은 설계 및 실험적 반복 과정을 거칩니다. 약물 방출 거동에 대한 가설은 실험 데이터에서 도출될 수 있지만, 근본적인 메커니즘에 대한 포괄적인 이해와 분자 수준에서 일어나는 현상에 대한 통찰은 여전히 파악하기 어렵습니다. 실험만으로는 약물·고분자·물 간의 상호작용을 상세히 파악하기 어렵습니다. 따라서 특정 약물에 적합한 고분자를 포함한 부형제를 선정하기 위해서는 보다 효과적인 접근 방식이 필요합니다.

접근 방식

애브비(AbbVie)와 샌디에이고 대학교( Schrödinger )의 과학자들은 공동으로 분자 시뮬레이션을 활용하여, 시간이 많이 소요되는 의약품 제형 개발 주기를 효율화하는 데 필요한 통찰력을 도출했습니다. 비교적 긴 길이와 시간 척도에서 ASD 용출을 효과적으로 모델링하기 위해, 메조스코픽 시뮬레이션 기법인 소산 입자 역학(DPD)이 적용되었습니다. 약물-용매 분산( 용해 과정 )의 두 단계가 연구되었으며, 이를 실험적 조사 결과와 비교 분석했습니다. 첫 번째는 초기 단계( 용해 과정)로, ASD/물 계면에서 정제의 분해 및 용해에 초점을 맞추며, 이 과정에서 약물-부형제 입자가 형성될 가능성이 있습니다. 두 번째는 후기 단계( 용해 과정 )로, 수성 매질 내에 약물의 지속적인 과포화 상태를 유지하는 데 중요한, 더 성숙한 약물-부형제 입자가 포함되어 있습니다. 모든 모델링 및 시뮬레이션은 Schrödinger의 재료과학 플랫폼과 Desmond 엔진을 사용하여 분자 동역학(MD) 시뮬레이션( 분자동역학 ) 및 컴퓨터 그래픽(CG) 시뮬레이션( coarse-grained )을 수행했습니다.

결과

• 분자 시뮬레이션 결과는 일관성을 보였으며, 현재 및 과거 연구의 실험 결과에 대한 시각적 설명을 제공했다:
  • IBP/FFA는 CPV에서 비닐피롤리돈과 상호작용하는 것보다 SLP에서 비닐카프로락탐과 더 많이 상호작용한다.
  • 물은 SLP의 비닐카프로락탐보다 CPV의 비닐피롤리돈과 더 많이 상호작용한다.
  • 순수 CPV는 SLP보다 더 빨리 용해되며, 물이 CPV 속으로 빠르게 침투한다.
  • CPV에 IBP를 포함시키면 다음의 속도가 느려집니다. 용해 과정
  • SLP에서 IBP가 방출되는 속도는 CPV에서 방출되는 속도보다 느립니다.
• 분자 시뮬레이션을 통해 다음과 같은 추가적인 통찰을 얻을 수 있었다:
  • CPV 매트릭스는 SLP 매트릭스에 비해 약물의 유무와 관계없이 더 빠른 수화 및 분해 특성을 보였습니다.
  • SLP-ASD와 물의 계면에서 나타나는 계면활성제 유사 구조는 제형 내로의 물 침투 속도를 늦추며, 그 결과 약물 방출 속도도 늦추게 된다.
  • IBP/CPV 비율이 낮을 경우 ASD의 일관성이 급격히 저하된다
  • 두 고분자 간에 ASD 내부의 물 분포는 상당한 차이를 보인다.
  • SLP 내에서 PEG 사슬은 물과는 더 많이 상호작용하고, 약물 분자와는 덜 상호작용한다.