계산적 접근법과 실험적 접근법을 결합하여 의약품 제형의 설계 및 최적화를 발전시키기

과제

비정질 고체 분산체(ASD) 제형의 용해 과정에서, 약물 부하량(DL)은 종종 방출 메커니즘과 방출 손실(LoR)의 발생에 영향을 미칩니다. 이러한 영향은 실험을 통해 관찰되었으며 문헌에서도 논의된 바 있습니다. 그러나 ASD 용해의 열역학 및 분자 간 상호작용에 대한 심도 있는 이해가 필요하기 때문에, 그 기초가 되는 원리와 메커니즘에 대한 연구와 보고는 상대적으로 부족한 실정입니다. 분자 수준 시뮬레이션과 열역학적 모델링을 결합한 접근법은 문헌에서 흔치 않지만, 용해 과정에서 나타나는 ASD의 복잡한 phase 한 거동에 대한 더 깊은 통찰력을 제공할 수 있다.

접근 방식

ASD 용해 연구 개발(R&D)에 대한 협력을 이어가며,^¹⁻² 애브비(AbbVie)와 샌디에이고 소재 캘리포니아 대학교( Schrödinger )의 과학자들은 이 연구를 확장하여, 실험 및 계산적 접근법을 결합한 방식으로 리토나비르(ritonavir)와 고분자 코포비돈(PVPVA64)을 함유한 ASD에서 약물 부하에 따른 방출 메커니즘과 방출 손실 현상을 조사하였다. 모든 분자 시뮬레이션은 Schrödinger의 재료 과학 플랫폼(MS Maestro)과 Desmond 을 사용하여 분자 동역학( 분자동역학 , MD) 및 거칠게 분할된(coarsegrained, CG) 시뮬레이션을 수행했다.

결과 및 전망

본^연구³는 열역학적 모델링, 분자 시뮬레이션 및 실험을 통해 얻은 상호 보완적인 정보가 리토나비르/PVPVA64 기반 ASD의 방출 기전에 대한 가치 있고 보다 포괄적인 이해를 제공함을 보여준다.

• 낮은 수준에서 중간 수준의 DL(5–15 wt%)에서는 PVPVA64가 주된 복합체 phase (고분자가 풍부한 phase)를 형성하는 반면, 리토나비르는 부차적인 복합체 phase (약물이 풍부한 phase)를 형성하며, 약물 방출은 리토나비르의 용해도에 의해 결정된다. 높은 수준의 DL(20–40 wt%)에서는 고분자 간 상호작용과 약물-고분자 상호작용이 더 큰 역할을 한다.
• DL 함량이 높은(40 wt%) ASD의 경우, 수화 초기 단계에서 약물 분자들이 ASD 표면 근처에 약물이 풍부한 phase 클러스터로 뚜렷하게 응집되어, 침식 및 약물 방출을 상당히 지연시킵니다.
• 후기 용해 시뮬레이션에서는 리토나비르 분자와 고분자 단량체 간의 상호작용은 물론, 물 분자와의 상호작용도 추적하여 약물, 고분자, 용매 간의 상호 결합을 더 잘 이해하고자 하였다.
• 약물이 풍부한 클러스터에 초점을 맞춘 후기 단계 시뮬레이션에 대한 상호작용 분석을 통해, DL 값이 높아질수록 이러한 클러스터의 탈수화 및 안정화가 어떻게 증가하는지가 밝혀졌다.

이러한 접근 방식은 향후 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 제형 설계 및 개발을 위한 가능한 출발점으로 최대 DL을 규명하는 데 기여할 수 있다. 제시된 모델의 예측 능력은 과학자들에게 약물 제형 최적화 과정에서 직면하는 과제를 극복할 수 있는 강력한 도구를 제공한다.