结合计算与实验方法，推进药物制剂的设计与优化

挑战

在非晶态固体分散体（ASD）制剂的溶出过程中，药物载量（DL）通常会影响溶出机制以及溶出损失（LoR）的发生。这一影响已在实验中得到观察，并在文献中有所讨论。然而，由于需要对ASD溶出的热力学和分子相互作用有更深入的理解，其基本原理和机制尚未得到充分研究和报道。 在文献中，利用分子级模拟与热力学建模相结合的方法虽不常见，但能够对ASD在溶出过程中的复杂phase 行为提供更深入的见解。

方法

在继续开展ASD溶出度研发合作^{的基础上¹⁻²，艾伯维}（AbbVie）和Schrödinger 的科学家^们将该研究^进一步扩展，采用实验与计算相结合的方法，探讨了含有利托那韦（ritonavir）和聚维酮（PVPVA64）的ASD制剂中，药物载量依赖的释放机制以及释放损失现象的发生情况。 所有分子模拟均使用Schrödinger的材料科学平台（MSMaestro ）以及Desmond 进行，用于分子动力学（分子动力学 (MD) , MD）和粗粒化（coarsegrained, CG）模拟。

成果与展望

本^研究³表明，通过热力学建模、分子模拟 和实验所获得的互补信息，有助于对基于利托那韦/PVPVA64的自解性胶囊（ASD）的释放机制进行更有价值且更全面的理解。

• 在低至中等药物负载量（DL，5–15 wt%）下，PVPVA64形成了主要的phase （聚合物富集区phase ），而利托那韦形成了次要的phase （药物富集区phase ），药物的释放取决于其溶解程度。在高药物负载量（DL，20–40 wt%）下，聚合物自相互作用以及药物与聚合物的相互作用起着更大的作用。
• 对于高DL（40 wt%）的ASD，在水合的早期阶段，药物分子会明显聚集在ASD表面附近的富药phase 簇中，从而显著延缓侵蚀和药物释放。
• 在后期溶解模拟中，对利托那韦分子与聚合物单体以及水分子之间的相互作用进行了追踪，以更好地理解药物、聚合物和溶剂之间的相互作用。
• 针对晚期模拟中富含药物的簇所进行的相互作用分析表明，随着DL值增大，这些簇的脱水和稳定化程度随之增加。

该方法有助于确定最大DL值，将其作为进一步设计和开发自闭症谱系障碍（ASD）制剂的潜在起点。所提出的模型的预测能力为科学家们提供了强大的工具，以克服在优化药物制剂过程中面临的挑战。