초록:

MALT1(점막 관련 림프조직 림프종 전좌 단백질 1)은 B세포 수용체 신호전달 경로에서 브루톤 티로신 키나아제(BTK)의 하류에 위치한 MALT1-BCL10-CARD11 복합체의 구성 요소입니다. MALT1은 핵인자 카파 B(NF-κB) 신호전달의 핵심 매개체이며, 이는 특정 B세포 림프종 하위군의 주요 유발 인자입니다. MALT1은 후천적 BTK 억제제(BTKi) 내성을 보이는 종양을 포함하여, 여러 유형의 비호지킨 B세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)에 대한 잠재적 치료 표적으로 간주됩니다. NF-κB의 상시 활성화는 활성화 B세포 유사 미만성 거대 B세포 림프종(ABC-DLBCL)의 분자적 특징이며, MALT1은 ABC-DLBCL의 치료 옵션으로서 유용성을 가질 수 있다. 또한, 최근 제3자 MALT1 억제제가 Phase 1 연구에서 성숙 B세포 악성 종양에 대해 강력한 항종양 활성을 보였다.

Schrödinger 팀은 자유 에너지 계산과 다중 매개변수 최적화( 머신러닝 ) 기법을 결합하고, 화학적 특성을 고려한 화합물 열거 워크플로우를 포함한 첨단 물리 기반 모델링 기법을 적용함으로써, 광범위한 데 노보 ( de novo) 설계 아이디어를 탐구하여 생체 내(in vivo) 도구 분자를 가진 새로운 히트 시리즈를 신속하게 식별하고, 프로젝트 초기 단계에서 생체 내 약동학(PD) 및 효능 마우스 모델을 확립했습니다. 다중 매개변수 최적화(MPO)를 통해 구조 기반 설계( lead optimization) 과정에서 우수한 효능과 약물 유사성을 갖춘 분자들을 효율적으로 선별할 수 있었습니다. 이를 통해 1년도 채 되지 않는 기간 내에, 리드 계열에서 단 78개, 전체적으로 129개의 화합물만을 합성하여 균형 잡힌 특성 프로파일을 지닌 고효능 MALT1 억제제인 SGR-1505를 발견하게 되었습니다. SGR-1505는 효능이 뛰어나고 경구 투여가 가능한 알로스테릭 MALT1 억제제입니다. 이 화합물은 여러 생체 내 B세포 림프종 이종 이식 모델에서 단독으로 또는 BTK 억제제와 병용 투여 시 강력한 항종양 활성을 보여주었습니다. 현재, 성숙 B세포 신생물 환자를 대상으로 한 SGR-1505의 1상 임상시험( Phase )이 진행 중입니다(NCT05544019).

웨비나 주요 내용:

• 머신러닝 기법을 활용하여 정밀도를 높인 자유 에너지 계산이 어떻게 매우 강력한 MALT1 억제제인 SGR-1505의 발견으로 이어졌는지 알아보세요.
• 연구팀이 친화도( FEP+) 예측, 투과성( 용해도) 예측, 친유성 예측을 결합한 MPO 스코어링 함수를 활용하여 화합물을 최적화한 방법을 알아보세요.
• 발표자들에게 질문을 통해 업무에 활용할 수 있는 더 깊은 통찰력을 얻어보세요