SEP 12, 2024
SGR-1505的加速计算机辅助发现：一种用于治疗成熟B细胞恶性肿瘤的强效MALT1别构抑制剂
摘要：
MALT1（黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1）是B细胞受体信号传导通路中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）下游MALT1-BCL10-CARD11复合体的组成部分。 MALT1是核因子κB（NF-κB）信号传导的关键介质，而NF-κB是某些B细胞淋巴瘤亚型的主要驱动因素。MALT1被视为多种非霍奇金B细胞淋巴瘤亚型和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的潜在治疗靶点 ，包括获得性BTK抑制剂（BTKi）耐药的肿瘤。 NF-κB的持续激活是活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤（ABC-DLBCL）的分子特征，MALT1可能作为ABC-DLBCL的一种治疗选择。此外，近期Phase 1研究显示，一种第三方MALT1抑制剂在成熟B细胞恶性肿瘤中表现出强烈的抗肿瘤活性。
通过应用先进的基于物理理论 建模技术——包括将自由能计算与机器学习（ML） 方法相结合，以及采用基于化学特性的化合物枚举工作流程——Schrödinger 团队探索了大量从头设计方案，从而迅速鉴定出一系列新型苗头化合物 化合物，其中包括一种 具有体内活性的工具分子，从而在项目初期便建立了 基于体内药理学（PD）和疗效的小鼠模型。 多参数优化 （MPO）使研究人员能够在先导化合物 优化 过程中，高效筛选出兼具良好活性与类药性 的分子。这使得研究团队在不到一年的时间内，仅通过先导化合物 系列中合成的78个化合物以及总计129个化合物，便成功发现了一种活性极强的MALT1抑制剂SGR-1505，该化合物具有均衡的性质特征。 SGR-1505是一种高效且可口服的别构MALT1抑制剂。在多种体内B细胞淋巴瘤异种移植模型中，该化合物单独使用或与BTK抑制剂联合使用均表现出强烈的抗肿瘤活性。目前，一项针对成熟B细胞肿瘤患者使用SGR-1505的Phase 1期临床试验正在进行中（NCT05544019）。
网络研讨会亮点：
- 了解基于机器学习（ML） 方法增强的自由能计算，如何促成了高效MALT1抑制剂SGR-1505的发现
- 了解该团队如何利用一种由以下内容组成的MPO评分函数来优化化合物：基于FEP+ 的亲和力 和溶解度预测、基于物理理论 的渗透性预测，以及亲脂性预测。
- 提出问题，以便从演讲者那里获得更深入的见解，并将其应用到你的工作中
我们的演讲嘉宾
戈兰·克里洛夫
高级总监，Schrödinger
戈兰·克里洛夫（Goran Krilov）博士是Schrödinger治疗组计算化学部门的高级总监。 在过去的二十五年里，他的工作一直专注于开发和应用前沿的计算化学技术，以解决生物物理学和药物发现领域的问题。他领导了多个内部项目以及在肿瘤学和神经退行性疾病领域的外部合作项目中的建模工作，由此产生了两个目前正在进行Phase I期临床试验的候选药物。在加入Schrödinger 之前，克里洛夫博士曾在工业界和学术界工作，包括IBM、波士顿学院和Strand Life Sciences。
Zhe Nie简体中文（大陆）
执行董事，Schrödinger
聂哲博士是Schrödinger治疗组药物化学执行总监。她一直在Schrödinger 领导多个全资及合作药物发现项目。最近，她领导了Schrödinger的MALT1发现项目团队，利用Schrödinger的计算平台，成功开发了小分子药物SGR-1505（Schrödinger首个内部临床资产，目前处于I期临床阶段）（ ）。 从项目启动到临床候选药物筛选，耗时不到两年。她还领导了与武田制药（Takeda Pharmaceuticals）合作的DLK项目，利用Schrödinger的计算平台，成功发现了一种高效、选择性强且能穿透血脑屏障的DLK抑制剂，作为治疗神经退行性疾病的有前景的临床前候选药物。她在运用先进的计算工具辅助小分子药物候选物的设计方面拥有丰富的经验。 她此前曾就职于武田制药、新基公司（Celgene）和Quanticel制药公司（后被新基公司收购），在推动多款小分子药物进入临床阶段方面发挥了领导作用并做出了重要贡献，其中包括TAK-960、TAK-659和CC-90011。