要旨：

MALT1（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1）は、B細胞受容体 シグナル伝達経路において、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の下流に位置するMALT1-BCL10-CARD11複合体の構成要素である。 MALT1は、B細胞 シグナル伝達経路において、Brutonチロシンキナーゼ（BTK）の下流に位置するMALT1-BCL10-CARD11複合体の構成要素である。MALT1は、核因子カッパB（NF-κB）シグナル伝達の重要なメディエーターであり、NF-κBシグナル伝達は一部のB細胞リンパ腫の主要な駆動因子である。MALT1は、獲得性BTK阻害剤（BTKi）耐性を示す腫瘍を含め、非ホジキンB細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病（CLL）のいくつかのサブタイプに対する潜在的な治療標的ターゲット と見なされている。 NF-κBの恒常的活性化は、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ABC-DLBCL）の分子的特徴であり、MALT1はABC-DLBCLの治療選択肢として有用である可能性がある。さらに、最近行われたPhase 1の研究において、他社開発のMALT1阻害剤が成熟B細胞悪性腫瘍に対して強力な抗腫瘍活性を示した。

自由エネルギー計算と機械学習手法の組み合わせ、および化学的特性を考慮した化合物 列挙ワークフローなど、高度な物理ベースのモデリング技術を適用することで、Schrödinger チームは、膨大な数のデ・ノボ設計案を検討し、迅速に新規ヒット化合物群を同定 して、プロジェクトの初期 段階でin vivoPDおよび有効性マウスモデルを確立しました。 多パラメータ最適化（MPO）により、リード最適化の過程で、優れた活性 および薬物様特性を備えた分子を効率的に優先順位付けすることができました。その結果、1年足らずで、特性プロファイルのバランスに優れた高活性のMALT1阻害剤SGR-1505を発見することに成功しました。この過程で合成された化合物は、リードシリーズで78化合物、全体で129化合物にとどまりました。 SGR-1505は、強力かつ経口投与可能なアロステリックMALT1阻害剤である。複数の生体内B細胞リンパ腫異種移植モデルにおいて、単剤およびBTK阻害剤との併用により、強力な抗腫瘍活性を示した。現在、成熟B細胞性腫瘍患者を対象としたSGR-1505のPhase 第1相臨床試験が進行中である（NCT05544019）。

ウェビナーの見どころ：

• 機械学習手法によって強化された自由エネルギー計算が、いかにして極めて強力なMALT1阻害剤であるSGR-1505の発見につながったのか、その経緯をご紹介します。
• チームが、FEP+ に基づく親和性および溶解性の予測、物理ベースの透過性の予測、および親油性の予測から構成される MPO スコアリング関数を用いて、化合物を最適化した方法についてご紹介します
• 講演者からさらなる洞察を引き出し、自分の仕事に活かすために質問を投げかけましょう