초록:

키나아제라고 불리는 단백질 기반 효소군의 돌연변이는 많은 암을 유발하며, 특히 폐암의 경우 표피성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이가 두드러집니다. 핵심 기질인 ATP의 결합을 차단하는 약물은 이러한 암의 진행을 억제할 수 있지만, 그 효과는 돌연변이에 의해 키나아제가 어떻게 변형되었는지에 따라 크게 달라집니다. 그러나 서로 다른 돌연변이가 약물 민감도에 어떤 영향을 미치는지를 설명할 수 있는 명확한 분자적 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다. 저희의 이전 실험 및 계산 연구 결과를 바탕으로, 다양한 통계 모델과 결합된 분자 동역학( 분자동역학 , MD) 시뮬레이션을 통해 단백질과 용매의 결합 동역학을 분석함으로써 돌연변이를 약물 민감도 측면에서 분류할 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. AlphaFold3를 사용하여 돌연변이 키나제의 3차원 구조를 확보한 후, 알려진 약물 민감성 및 약물 내성 EGFR 삽입 돌연변이에 대한 MD 시뮬레이션을 수행했습니다. MDTraj를 사용하여 쌍별 2차 구조 변동을 측정하기 위한 쌍별 동적 상호상관 행렬(DCCM)을 구축하고, 이러한 상관관계에 로지스틱 회귀 모델을 적용하여 약물 민감도와 관련된 특징을 규명했습니다. 분석 결과, 약물 민감성 돌연변이체는 특히 ATP 결합에 중요한 영역에서 현저히 불안정한 MD 궤적을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다. DCCM 플롯을 시각적으로 분석한 결과, 약물 감수성 돌연변이체에만 특이적으로 나타나는 극단적인 상관관계의 클러스터가 확인되었습니다. 상관관계에 대한 예비 통계 분석 결과, 내성 돌연변이체에서 키나아제 구조의 두 핵심 부분 사이에 ‘호흡’ 운동(함께 움직였다가 멀어지는 현상)이 관찰되었습니다. 이러한 현상은 ATP 결합 부위의 무결성이 훼손되어 약물이 ATP 결합을 더 효과적으로 차단할 수 있게 되었기 때문인 것으로 보입니다. 암을 유발하는 키나제의 약물 민감성 배후에 있는 생화학적 기전을 지속적으로 심층적으로 이해해 나간다면, 폐암 환자를 위한 치료 옵션을 간소화할 수 있을 것이며, 구조적 함의를 도출함으로써 향후 ATP 경쟁적 및 알로스테릭 키나제 표적 항암제 개발에 기여할 수 있을 것입니다. 향후 연구 방향으로는 새로운 약물 개발 기회를 발굴하기 위해 분자 도킹 실험 분석과 궤적에 대한 주성분 분석(PCA)을 병행하는 것이 포함됩니다.

발언자:

마이클 사룰로, 예일 대학교

마이클 사룰로는 예일대학교에서 분자생물물리학과 생화학을 이중 전공으로, 통계학 및 데이터 과학을 함께 공부하고 있는 3학년 재학생입니다. 그의 연구는 생물학적 시스템, 특히 단백질 동역학 및 그 치료적 응용을 이해하기 위한 계산적 접근법에 중점을 두고 있습니다.