摘要：

一类称为激酶的蛋白质酶发生突变会导致多种癌症，其中最突出的是肺癌中的表皮生长因子受体（EGFR）突变。阻断关键底物——ATP——结合的药物可以抑制这些癌症，但其效果因突变对激酶的影响程度不同而差异显著。然而，目前尚未发现明确的分子机制来解释不同的突变如何影响药物敏感性。 基于我们先前的实验和计算研究，我们假设通过分子动力学（分子动力学 (MD) , MD）模拟结合多种统计模型，可以分析蛋白质与溶剂的耦合动力学，从而根据药物敏感性对突变进行分类。利用AlphaFold3获取突变激酶的三维构象后，我对已知的对药物敏感和耐药的EGFR插入突变进行了MD模拟。 我利用MDTraj构建了成对动力学互相关矩阵（DCCM）来测量成对的二级结构波动，对这些相关性拟合了逻辑回归模型，并识别出与药物敏感性相关的特征。 分析结果表明，药物敏感型突变体的分子动力学轨迹显著不稳定，尤其在ATP结合的关键区域。对DCCM图的视觉分析揭示了药物敏感型突变体特有的极端相关性簇。对相关性的初步统计分析发现，在耐药突变中，激酶结构的两个关键部分之间存在“呼吸”运动（即同步靠近和分离）。这种关联很可能是由于ATP结合位点 的完整性遭到破坏，从而使药物能够更有效地阻断ATP结合。 继续深入理解致癌激酶药物敏感性的生化基础，应先导化合物 ，从而为肺癌患者优化治疗方案；而由此推导出的结构意义，应有助于未来开发以ATP竞争性和别构激酶为靶点的抗癌药物。未来的研究方向包括分析分子分子对接 实验数据，并结合轨迹的主成分分析（PCA），以识别新的药物开发机会。

演讲者：

迈克尔·萨鲁洛，耶鲁大学

迈克尔·萨鲁洛是耶鲁大学即将升入大三的本科生，目前正在攻读分子生物物理学与生物化学双专业，同时辅修统计学与数据科学。他的研究侧重于利用计算方法 来理解生物系统，特别是蛋白质的动力学及其在治疗领域的应用。