要旨：

キナーゼと呼ばれるタンパク質系酵素の一群における変異は、多くの癌の原因となっており、特に肺がんにおいては上皮成長因子受容体（受容体 ：EGFR）の変異が顕著です。主要な基質であるATPの結合を阻害する薬剤は、これらのがんの進行を阻止できますが、その効果は、変異によってキナーゼがどのように変化しているかによって大きく異なります。しかし、異なる変異が薬剤感受性にどのように影響するかを説明する明確な分子メカニズムは、これまで特定されていませんでした。 我々のこれまでの実験的および計算機的な研究に基づき、分子動力学（MD）シミュレーションを様々な統計モデルと組み合わせることで、タンパク質と溶媒の連成ダイナミクスを解析し、薬剤感受性の観点から変異を分類できるという仮説を立てた。AlphaFold3を用いて変異型キナーゼの3次元構造を取得し、薬剤感受性および薬剤耐性が既知のEGFR挿入変異についてMDシミュレーションを実施した。 MDTrajを用いてペアごとの動的相互相関行列（DCCM）を構築し、ペアとなった二次構造 の揺らぎを測定した。これらの相関関係にロジスティック回帰モデルを適合させ、薬剤感受性に関連する特徴を特定した。分析の結果、薬剤感受性変異体は、特にATP結合に重要な領域において、著しく不安定なMD軌道を示すことが明らかになった。 DCCMプロットの視覚的解析により、薬剤感受性変異体に特有の極端な相関を示す特定のクラスターが明らかになった。相関関係の予備的な統計解析では、耐性変異においてキナーゼ構造 の2つの主要な部分間に「呼吸」運動（互いに近づいたり離れたりする動き）が認められた。この関連性は、ATP結合部位の完全性が損なわれていることに起因する可能性が高く、その結果、薬剤がATP結合をより効果的に阻害できるようになっていると考えられる。 発がん性キナーゼの薬剤感受性を支える生化学的基盤についての理解を深め続けることは、肺がん患者に対する治療法の合理化につながるはずであり、そこから導き出される構造的知見は、将来のATP競合型およびアロステリックなキナーゼを標的とした抗がん剤の開発に役立つだろう。今後の方向性としては、分子ドッキング実験の解析と軌道の主成分分析（PCA）を組み合わせ、同定 新たな薬剤開発の可能性を模索していくことが挙げられる。

登壇者：

マイケル・サルロ、イェール大学

マイケル・サルロは、イェール大学の3年生（来年度）で、分子生物物理学と生化学、ならびに統計学とデータサイエンスのダブルメジャーを専攻している。彼の研究は、生物学的システム、特にタンパク質のダイナミクスとその治療への応用を理解するための計算機科学的アプローチに焦点を当てている。