设计一种具有高配体效率和优化性质的新型、高效CDC7抑制剂候选化合物

设计挑战

细胞周期7相关蛋白激酶（CDC7）是一种细胞周期激酶，在复制应激反应中起着关键作用。抑制CDC7是针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤长期以来一直追求的治疗策略。尽管针对CDC7的小分子抑制剂研发工作已持续20余年，但其中大多数因缺乏成功进行临床开发所需的特性，至今仍无一款能超越初期Phase I或II期研究阶段。

鉴于CDC7对其天然底物ATP具有极高的亲和力 ，主要挑战在于开发高活性的抑制剂——理想情况下应处于皮摩尔（pM）量级——既能与底物竞争，又能平衡选择性 及其他类药性 。总体而言，该项目的目标是发现具有同类最佳特性的新型化学类型。

通过众包构思和基于物理理论 建模实现更优设计

为了快速迭代高质量的创意和分析，该团队利用 LiveDesign——这一支持建模的协作型企业信息学平台，该平台专为实时设计而打造。基于丰富的现有结构和活性数据，团队通过迭代工作流程，利用 FEP+自由能微扰 技术（图1）进行评估。FEP+ 作为预测分子相对结合能的计算检测方法，其准确性和实用性已得到广泛验证，生成的预测值与实验值的平均偏差在1.0 kcal/mol以内。¹ 这使整个团队掌握了一套真正的数字检测方法，能够可靠地预测药物效力，并实现前所未有的通量水平。

项目启动后的四个月内，研究团队筛选出了四种截然不同且配体效率高的化学系列，其在生化测定中的亲和力 值较高，范围从低纳摩尔级到皮摩尔级不等。这些化学类型成为进一步优化 其效力及药代动力学（PK）特性的起点。

利用新一代建模技术克服选择性 和PK方面的局限性

鉴于激酶家族内部固有的结构相似性，实现足够的选择性 以减轻脱靶效应，是大多数激酶药物研发项目面临的核心挑战。尽管研究团队成功鉴定出具有潜力的新型化学起始化合物，但在第一轮设计工作之后，由脱靶靶点 引起的毒性问题仍未得到解决。 为解决这一选择性 隐患，研究团队利用IFD-MD（Schrödinger公司最先进的诱导契合分子对接 引擎，可在缺乏实验结构的情况下生成高度精确的配体结合构象）提出了关于非靶点结合靶点 的结构假说。 通过FEP+ 对IFD-MD生成的结合姿态进行评估，以确定其相对于CDC7的活性。最终，利用这一策略，研究团队鉴定出一种概念验证化合物，其针对该靶点 的CDC7结合位点，其结合亲和力选择性 高达10,000倍。

尽管选择性 的活性有所提高，但从生化活性到细胞活性的转变幅度较大且存在显著波动；这在很大程度上可归因于膜通透性未达最佳水平。 一个用于描述被动膜通透性的基于物理理论 模型（膜通透性）解释了实验中观察到的差异，并使研究团队能够优先考虑那些从生化活性到细胞活性的偏移幅度始终较低的设计方案。在综合考虑满足靶点 产品特征（TPP）所需的所有因素后，研究团队降低了先导化合物 系列的优先级，转而采用由FEP+ 识别出的新备选方案骨架 ，该方案在包括安全性在内的各项特性上展现出了更优异的平衡性（图2）。

最终，该团队的努力促成了SGR-2921的发现，该化合物在表面等离子体共振（SPR）实验中表现出约10 pM的结合亲和力，配体效率大于0.6。SGR-2921在多种急性髓系白血病（AML）异种移植模型中均展现出强烈的体内抗肿瘤活性，无论作为单药治疗还是与标准治疗药物联合使用（图3）。 此外，SGR-2921在对标准治疗药物产生耐药性的AML患者来源样本中也表现出强效的抗肿瘤活性。