超大规模库时代的 QuickShape筛选
蒂姆·克内汉斯、史蒂夫·迪克森、尼克·博伊尔斯、段建新、克里斯·冯·巴根、沃洛迪米尔·巴宾、史蒂夫·杰罗姆、马特·雷帕斯基
现成的化学库规模仍在迅速扩大，而针对药物靶点的创新化合物需求则处于历史最高水平。尽管基于三维Shape 的方法通过寻找拓扑结构不同但形状相似的先导化合物，为富集活性化合物提供了一种有效途径，但对于筛选 超大规模化学库而言，其硬件要求可能变得难以承受。 本文将基于一维（1D）药效团的指纹技术与基于GPU的Shape 筛选 进行比较，从已知活性物质的富集效果和计算速度两个方面进行评估。
1D方法不仅能保持与Shape 筛选 非常接近的富集水平，且回收的活性物质重叠度很高，还能提供独特的阳性结果。 此外，该方法可在普通笔记本电脑上于数日内对数十亿个分子进行筛选 筛选，且所需存储空间仅为传统方法的百分之一。通过结合一维和三维方法，我们开发了一种名为 QuickShape 的自动化分阶段工作流程，可对规模达数百亿分子的化合物库进行高效的三维Shape 筛选。在超大规模化合物库的新时代，该工作流程是基于配体的筛选 解决方案的绝佳选择。
1D指纹技术可在QuickShape工作流程中，于数小时内对Enamine REAL进行预筛选
QuickShape 是一个级联的筛选 工作流，首先使用一维药效团指纹筛选 ，随后使用Shape 筛选 。对于每个分子，系统会识别其相应的质子化状态和互变异构状态下的药效团，并将其投影为指纹向量。药效团点之间的距离即为药效团之间的键数。
该过程每处理100万个分子大约需要1 CPU小时。与同等规模的Shape GPU数据库相比，生成的数据库所需的存储空间仅为其百分之一。一个包含65亿个化合物的数据库仅占用400 GB空间。
相似性是通过比较分子A和分子B之间等效药理基团的重叠程度来定义的：
Sim(A, B) = Overlap(A, B)/max[Overlap(A, A), Overlap(B, B)]
相似性比较速度极快，且支持并行处理。使用一台10核计算机，14小时内即可筛选65亿种化合物。
通过Shape 筛选 对 1D筛选 中的命中结果进行筛选，最终生成的苗头化合物 列表可通过Maestro 中的苗头化合物 分析面板，基于多样性、特定的药理活性基团标准及性质过滤器进行分析。整个工作流可在笔记本电脑上运行，耗时仅需几天。
与Shape 筛选相比，1D筛选 提供了类似的富集效果
首先，我们利用DUD-E数据集中的活性化合物（该数据集基于Enamine REAL的14亿个分子构建），通过将1D相似性与Shape 的富集结果进行对比，验证了1D相似性的有效性。其中，多样性最高的五种活性化合物被用作探针。两种方法对已知活性化合物的富集结果非常接近。 在前20万个匹配结果中，所有靶点均鉴定出了活性化合物，这表明仅使用1D筛选 便已具有实用价值。需要注意的是，实际富集度可能远高于此，因为Enamine REAL数据库中很可能还存在其他未知的活性化合物。
1D筛选 和Shape 之间相关性良好，且内容高度重合
其次，我们确保 1D筛选 能够检索到与Shape 相同的分子，这通过前几项检索结果之间的重叠百分比来体现。 在 1D筛选 返回的前 2000 万条结果中，我们发现其中至少有 50%、平均有 90% 与Shape 筛选 返回的前 20 万条结果重合。仅就前 20 万条结果而言，平均重合率已超过 60%，这表明只需运行Shape 计算量的百分之一即可。
1D相似度得分与Shape 相似度呈高度相关，R²值为0.65。这表明，1D筛选 能够在保持类似性能的同时，将Shape 的比较次数减少84%。
应将QuickShape及其组成技术结合使用
由于Shape 与1D筛选 (1DSIM)之间的富集结果相似，但相关性与重叠度均未达到100%，因此我们通过计算以下指标，可视化了1D筛选 对恢复活性物质的独特贡献趋势：
#actives1DSIM – 2 个 #actives1DSIM ∩Shape
在此图表中，所有大于0的数值均表示：由1D筛选 唯一检出的活性化合物数量，至少是重叠命中数量的两倍。 与前面的图表一样，每种方法返回的分子越多，重叠程度就越大，分布也会向0以下偏移，从而使这些分子能够被QuickShape工作流所识别。然而，在所有区间中，仍有大量分子位于0以上或接近0。这表明1D筛选 能够独立提供有价值的苗头化合物 信息，因此通常建议对两种方法中排名靠前的分子进行深入研究，以提高发现新型苗头化合物 的可能性。
