现代计算设计与后期功能化相结合：一类新型RIPK1抑制剂

演讲嘉宾：

汉斯·马特和玛丽亚·门德斯·佩雷斯（赛诺菲）
蒂姆·克内汉斯（Schrödinger ）

摘要：

受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）通过整合炎症和细胞死亡信号通路，在调节细胞稳态方面发挥着关键作用。^1,2鉴于其在多种与疾病相关的信号级联反应中占据核心地位，具有优化药代动力学特性的选择性RIPK1抑制剂成为极具前景的治疗药物。本研究详细介绍了我们设计一系列高效且选择性强的RIPK1抑制剂所采用的综合性方法。 我们的发现之旅始于一种基于结构的苗头化合物 发现策略，该策略将骨架 跳跃技术与自由能微扰 （FEP）计算相结合，从而获得了一个初始的新型化学结构骨架 。随后的优化 结合了生成式人工智能算法与传统的基于结构的设计原则，开发出了独特的芳基-环丁基基团。 对多种X射线共晶结构的详细分析，为第二次旨在增强细胞活性的战略性重构工作提供了依据，最终成功开发出创新的环丁基-吡唑哌啶酮系列化合物。为加速围绕关键环丁基基团的结构活性关系（SAR）探索，我们采用了后期光化学方法，高效地鉴定出高活性的芳基修饰基团。 在后续优化过程中，我们利用WaterMap技术及额外的FEP计算，优化了次级结合亚口袋内的相互作用。在整个设计过程中，我们集成式 来自内部庞大计算机模拟ADMET模型库的预测结果，从而优先筛选出整体特性优异的化合物。这些计算方法 与高效合成化学的协同结合，最终成功获得了一种具备全面候选化合物特性的化合物，适合进入后续开发阶段。

参考文献：[1] Zhang. Y. 等，《欧洲医学化学杂志》（Eur. J. Med. Chem.）2024, 265, 116123. Lessene, G. 等，《药物化学杂志》（J. Med. Chem.）2023, 66, 2361。[2] He, S., Wang, X. RIP激酶作为炎症和免疫的调节因子。《自然免疫学》（Nat Immunol）2018, 19, 912.