摘要：

背景与研究问题
电压门控离子通道蛋白（如KV11.1和CaV1.2）对维持正常心律至关重要。hERG钾通道（KV11.1）负责心脏复极，药物分子对其的抑制可能先导化合物 导致QT间期延长和心律失常。 此外，CaV1.2是心肌细胞中表达的主要Ca2+通道，其与药物的相互作用同样可能改变心律。鉴于药物与离子通道的相互作用可能引发严重的临床问题，本研究旨在利用基于计算机模拟的分子分子对接 模型，探究药物与心脏离子通道的结合亲和力，并提供准确的心律失常风险预测。

方法
在本研究中，根据已知的心脏风险，选取了约60种药物。这些小分子药物来源于PubChem数据库，并以生理pH值下的主要质子化状态进行制备。分子分子对接 分析采用Schrödinger （Glide ）和OpenEye FRED软件进行；此外，我们还使用了PyMol 、VMD和ChimeraX等多种程序进行结构分析。计算得到的药物结合亲和力随后被用于逻辑回归模型，以评估心律失常风险。

结果
该研究表明，尽管结合评分与实验IC50值之间存在一定差异（这种差异取决于蛋白质结构及构象 状态），但二者之间仍存在合理的相关性。结合构象与已有的冷冻电镜结构吻合良好。逻辑回归模型在区分高风险和低风险的尖端扭转型室性心动过速（TdP）方面，准确率最高可达77%，这表明该模型具有潜在的临床应用价值。

结论
这项分子分子对接 研究对离子通道蛋白与配体的相互作用进行了相当准确的描述，有助于我们理解药物诱发的心脏风险，并促进药物安全性筛选 的研究。为了提高预测准确性，未来的研究可引入更多的分子对接 平台和分子动力学模拟 方法。

演讲者：

恩斯利·张，加州大学戴维斯分校

恩斯利是加州大学戴维斯分校的一名本科生，主修药物化学。她对疾病及药物相互作用背后的分子机制颇感兴趣。