JUN 12, 2025

分子动力学模拟揭示了腺苷酸环化酶1活化的分子机制

摘要：

哺乳动物腺苷酸环化酶同工型1（AC1）在大脑中合成细胞信号分子环腺苷酸（cAMP）。它在突触可塑性和慢性疼痛综合征中起着关键作用，并与药物滥用有关。 在本研究中，我们利用Desmond 软件中的分子动力学（分子动力学 (MD) , MD）模拟，以阐明调控AC1在各种疾病通路中行为的分子机制。AC1的激活受钙调蛋白（CaM）和小分子辅因子福斯可林（Fsk）的刺激，但相关机制尚未得到彻底研究。由于CaM和Fsk的结合口袋之间不存在直接接触，因此需要阐明它们如何诱导AC1发生构象 变化。 为填补这些知识空白，我们开发了一个AC1计算模型，以确定辅因子CaM和Fsk如何单独及共同影响AC1的结构，以及它们的联合作用是否与单独作用存在差异。我们对AC1胞质区的四个系统进行了模拟：无辅因子的AC1、AC1-CaM、AC1-Fsk以及AC1-CaM-Fsk。 通过与未结合任何配体的跨膜AC1的模拟 进行比较，验证了该截短的胞质系统，结果表明截短系统与完整系统中的AC1运动模式相似。对AC1结合口袋运动的分析表明，Fsk和CaM使AC1的两个催化结构域更靠近，从而促进ATP的结合。 此外，CaM的结合以别构方式提高了Fsk结合口袋的稳定性，这为CaM结合如何维持AC1-Fsk相互作用提供了机制解释。随着对AC1-CaM-Fsk相互作用的深入理解，未来研究可致力于设计能够调节AC1活化的小分子和抗体，这有望为偏头痛、炎症和药物滥用等与AC1相关的疾病提供新的治疗方法。