JUN 12, 2025

分子動力学シミュレーションにより解明されたアデニル酸シクラーゼ1の活性化の分子基盤

要旨：

哺乳類のアデニル酸シクラーゼアイソフォーム1（AC1）は、脳内で細胞シグナル伝達分子であるサイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）を合成する。AC1は、シナプス可塑性や慢性疼痛症候群において重要な役割を果たしており、薬物乱用とも関連している。本研究では、Desmond プログラムを用いた分子動力学（MD）シミュレーションを行い、さまざまな疾患経路におけるAC1の挙動を支配する分子メカニズムの解明を試みた。 AC1の活性化は、カルモジュリン（CaM）タンパク質および低分子補因子であるフォルスコリン（Fsk）によって促進されるが、そのメカニズムについてはまだ十分に解明されていない。CaMとFskの結合ポケットの間には直接的な接触が存在しないため、これらによってAC1に誘発される構造変化のメカニズムを解明する必要がある。 こうした知見の空白を埋めるため、我々はAC1の計算モデルを開発し、補因子であるCaMおよびFskが、個別に、また共同で、AC1の構造 にどのような影響を与えるか、またそれらの複合的な効果が個別の効果と異なるかどうかを明らかにした。AC1の細胞質領域について、補因子を含まないAC1、AC1-CaM、AC1-Fsk、AC1-CaM-Fskの4つの系をシミュレーションした。 この切断された細胞質系は、パートナーに結合していない膜貫通型AC1のシミュレーション結果と比較することで検証され、切断系と完全系においてAC1の運動パターンが類似していることが示された。AC1の結合ポケットの運動を分析した結果、FskとCaMがAC1の2つの触媒ドメインを互いに近づけ、ATP結合を促進することが明らかになった。 さらに、CaMの結合はFsk結合ポケットの安定性をアロステリックに高め、CaMの結合がAC1-Fsk相互作用を維持するメカニズムを明らかにした。AC1-CaM-Fsk相互作用が明確に理解されたことで、今後の研究ではAC1の活性化を調節する低分子化合物や抗体の設計に注力することが可能となり、片頭痛、炎症、薬物乱用などのAC1関連疾患に対する新たな治療法の開発につながる可能性がある。