FEP+ Pose Builder —— 最大限度地提高FEP模拟的实用性和生产力

挑战：

弥合在……中的可扩展性差距FEP+

FEP+ 是相对结合力亲和力 预测的行业标准。然而，对高保真度初始配体构象的严格要求，历来对通量和成本效益构成了重大障碍。

传统FEP+ 姿势的设置受以下三个主要因素的限制：

• 耗时且资源密集：建立一个稳健的协议需要对多种分子对接 和对齐算法（例如MCS对齐、Glide ）的输出结果进行迭代测试和比较，以解决FEP+ 性能对输入姿态的严重依赖问题。这一过程通常需要耗费数个专人日的工作量。
• 空间位阻冲突的复杂性：由于 FEP 是一种基于全原子分子动力学（模拟 ）的方法，它通常能在初始平衡过程中解决轻微的蛋白质-配体位阻冲突。然而，更严重的冲突（例如当一条链穿过环时）无法解决，因此在初始构象中应予以避免。 传统的构象生成方法要么不考虑空间位阻（例如，配体对齐可能会生成核心对齐完美但存在严重空间位阻的构象），要么对空间位阻过于敏感（例如，分子对接 可能会为了避免空间位阻而生成核心对齐不足的配体构象，导致原子映射到 FEP 参考框架时不够理想，从而影响模拟的稳健性）。
• 系统复杂性：传统的、采用多种算法的方法需要管理复杂的外部软件依赖关系和协议。

FEP+ 姿势生成器：

自动化的、支持FEP的协议生成

FEP+ Pose Builder 是一项方法论上的进步，作为集成式 功能推出，旨在大幅提升FEP+ 工作流中的可访问性、易用性和生产力。

FEP+ Pose Builder 通过图 1 所示的单一、自动化的四阶段协议，将 2D 或 3D 配体输入转换为适用于 FEP 的构象：

绩效与可量化价值

我们利用^一篇近期^{发表的论文¹}中的数据集，对FEP+ 姿态生成器生成的姿态质量进行了基准测试。如图2所示，FEP+ 姿态生成器生成的姿态与由专业建模师手动整理的姿态非常相似，且耗时仅为后者的几分之一。

我们还利用两篇论文中的数据集，评估了FEP+ 中 Pose Builder生成的姿势在FEP+ 中的表现。
如表1所示，FEP+ Pose Builder生成的姿势在FEP+ 模拟中
表现与人工标注的姿势相当。

结论

FEP+ Pose Builder 是一项关键的方法论改进，旨在解决FEP+ 部署中的主要瓶颈——结构输入准备。通过提供完全自动化、高质量且具备碰撞检测功能的对齐功能，FEP+ Pose Builder 最大限度地提升了FEP+的易用性、生产力和成本效益。该功能标准化了可靠且符合 FEP 规范的输入文件的创建流程，使计算科学家能够充分发挥FEP+ 的全部潜力，从而实现大规模的分子创新。