創薬の現場から：オンコロジープログラムにおける開発候補物質の探索に向けたモデリング戦略 1

サヤン・モンダル博士は、Schrödinger 社における最近の創薬プロジェクトでモデリング・リードを務めました。このプロジェクトは、競合他社の臨床化合物 がPhase 2段階に進んだことを背景に、ベスト・イン・クラスとなる可能性を秘めたタイプ1キナーゼ阻害剤を迅速に発見することを使命としていました。チームの目標は、プロジェクト開始から完了までの2年以内に、開発候補化合物として選定するための主要化合物を確保することでした。

この動画では、モンダル博士が、このようなプログラムの進行を遅らせたり、軌道から外れさせたりしがちな典型的な課題を効率的に克服するために、チームが採用したモデリング戦略について解説しています。チームの戦略により、2年以内に、複数の異なる化学系列に属する非常に強力で最適な化合物を、開発候補物質として選定することができました。

 

実現可能性調査段階：有望案件の特定

このプロジェクトは実現可能性調査の段階から始まり、2つの目標が掲げられました：

1. 斬新で強力な化合物群を発見する
2. SchrödingerのFEP+ が、このプログラムにおいて良好に機能していることを、将来的に確認してください。

チームは LiveDesign を中核プラットフォームとして、チームは創薬グループ の広範なコミュニティから、反復的なプロセスを通じてアイデアをクラウドソーシングしました。アイデアは FEP+を用いてモデル化され、FEP+ のデータはLiveDesign に集約され、新たなアイデア創出のきっかけとされました。有望なアイデアが見つかると、チームはそのアイデアを中心にモデルを拡張し、最終的な化合物リストを導き出しました。

23件の予測のうち21件が実験データと一致し、全体的な平均符号なし誤差（MUE）は1対数オーダー以内に収まった。 研究チームは、5つの新規ピコモル（pM）級コアを同定した。これらはリガンド において極めて高い効率を示し、最終的に、リード化合物およびバックアップ化合物の両シリーズにおいて、複数の化合物を用いたSPR結合アッセイで2～20 pMという値に達した。これらは、既知の非共有結合性キナーゼ阻害剤の中でも最も強力な部類に属する。

 

 

選択性、透過性、溶解性に関する課題の克服

選択性

キナーゼ関連プロジェクトでは、選択性の課題が頻繁に発生します。両シリーズにおいて、実現可能性評価段階を突破した試験化合物はすべて、既知の心血管毒性を有するキナーゼに加え、その他いくつかのオフターゲット キナーゼにも結合していました。このリスクを排除するため、チームは、数ヶ月かけてキナーゼオフターゲット における結晶構造 を解くのを待つ代わりに、新しい誘導適合ドッキングエンジン「IFD-MD」を用いて、FEP+ オフ モデリングに使用する推定結合姿勢を導き出すことにしました。ターゲット

キナーゼサブパネルのデータを受け取ってから数日以内に、チームは主要なオフターゲット（off-ターゲット ）に関する信頼性の高い予測モデル（FEP+ ）を構築することに成功し、これを最近の合成待ちリストにある化合物を用いて検証しました。その結果、予測されたキナーゼ選択性（活性 ）と実験データとの間に良好な一致が確認されました。こうして、チームは2週間以内に将来を見据えた予測モデルを構築し、これをキナーゼ選択性を獲得するための概念実証（PoC）化合物の2つの設計戦略と組み合わせることができた。

これにより、チームは、耐容性があり、オン状態（ターゲット ）で100 pMの活性 を維持するPoC（化合物 ）を迅速に見出すことができたが、オフ状態（ターゲット ）では活性 を失った。DiscoverXキナーゼパネルでは、化合物 は1µM（オン状態（ターゲット 活性 ）の10,000倍の濃度）で試験され、非常にクリーンな結果を示したため、このモデルと戦略に対する優れた概念実証となった。

 

受動的膜透過性

受動的膜透過性（RRCK）は、大規模な候補化合物のリストを詳細なモデリングを行う前に迅速に選別できる手法であり、細胞透過性のある化合物のみをモデリングするためにGPUリソースを温存することができます。RRCKモデリングは、クリアランスや溶解度といった他のADME目標を達成するために、化合物シリーズにおいて極性をさらに高めることが許容されるかどうか、またその許容範囲がどこまでかという点について、プロジェクト戦略の策定に有益な情報を提供します。

プログラム開始当初の数ヶ月間、チームは、結合アッセイや生化学的アッセイにおいてターゲット で高い活性を示す化合物を合成していましたが、細胞内活性 では3～5ログオーダーのシフトが見られ、これはキナーゼ関連プロジェクトでは典型的な問題でした。 数回のデータ収集を経て、チームはRRCKの予測が、閾値効果によって実験データを説明できることを発見しました。その際、-5.1という異例に厳しいカットオフ値が適用されていました（カットオフ値はプロジェクトやシリーズによって異なりますが、我々の経験上、通常は-5.5前後です）。チームは、この-5.1のカットオフ値に合わせるようモデリング戦略を転換し、細胞内でのシフトを2～3ログオーダーに抑えることに成功しました。

 

溶解度

FEP+ 溶解度の計算により、1回の合成優先順位付けの過程で、バックアップシリーズを不溶性から、溶解性が高く、活性が強く、透過性の高い状態へと転換することに成功しました。この際、プログラムにおける実験的な動的溶解度と比較して、MUEは0.5 logSでした。これについては、今後のケーススタディで詳しく取り上げる予定です。

 

結論

創薬プログラムのライフサイクル全体を通じて、Schrödinger プラットフォーム上でさまざまなモデリング戦略を導入した結果、チームはキナーゼ関連プログラムに広く見られる課題を克服し、2年以内に異なる化学系列においてDC前段階の化合物を導出することに成功した。

• FEP+ およびRRCKの透過性モデリングを用いて、研究チームは2つの異なるpM系列を導き出すことに成功した。これらはいずれも2～20 pMの範囲で最適化されており活性 、細胞内での挙動とも良好に一致していた。活性
• IFD-MDで生成された姿勢データを用いて、選択的FEP+ を「キーキナーゼオフ」ターゲット に適用することで、研究チームは結晶化を待たずに迅速に概念実証化合物 を達成することができました。構造
• LiveDesign を活用することで、世界中の多数の貢献者が、一元化されたプラットフォーム上で関連するすべての情報をテスト、追跡、分析し、プロジェクトを前進させることができました。