JUL 20, 2023

Schrödinger デジタル創薬セミナー：Into the Clinic ～計算化学がもたらす創薬プロセスの変貌～

登壇者

ゴラン・クリロフ
シュレーディンガー・セラピューティクス シニア・ディレクターグループ

要旨

粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質1（MALT1）は、リンパ球の調節に関連する疾患の治療において、遺伝学的に有効性が確認されたターゲット である。プロテアーゼドメインを標的とする大型ペプチド模倣体を中核とする第一世代阻害剤とは異なり、カスパーゼ様ドメインとIg3ドメインの境界面にあるアロステリック領域を標的とする第二世代阻害剤は、はるかに有望である。 とはいえ、オン・ターゲット活性を維持しつつ、透過性、排出性、溶解性といった特性を最適化するには、依然として大きな課題が残されている。ターゲット 活性 。厳密な物理ベースのモデリングと機械学習（ML）、予測ADMETモデル、データ分析を組み合わせ、化合物空間 の探索と選別を行う「Schrödinger 」プラットフォームの潜在能力を最大限に活用することで、我々は迅速に同定 複数の新規で強力な化合物群を特定することができた。 その後のインシリコ多パラメータ最適化（MPO）キャンペーンにより、プロジェクト開始から10ヶ月以内に、わずか129化合物の合成で、バランスのとれた特性とターゲット 活性を備えた、ベスト・イン・クラスのMALT1阻害剤となる可能性のあるSGR-1505が迅速に特定されました。 SGR-1505は、患者由来のB細胞腫瘍モデルにおいて、単剤療法としても、既存の標準治療との併用療法としても、強力な有効性を示しており、現在、Phase Iの臨床試験が進められています。