第19回ドイツ化学情報学会議 2026

物理ベースのシミュレーションを用いたオフターゲット 負債の軽減

講演者：
Daniel Cappel、Schrödinger アプリケーションサイエンス部門 シニア・プリンシパル・サイエンティスト

要旨：
ある推計によると、管理されていない毒性が、創薬プロジェクトの失敗全体の約30％[1]を占めている。実験的なスクリーニングパネルの導入は、市場に出回っている医薬品の安全性プロファイルの全体的な向上に寄与してきた。しかし、これらのスクリーニングの実施に伴う高コストと遅延のため、こうしたパネルは前臨床創薬プロセスの後半で実施されることになり、プロジェクトのヒット化合物発見やリード化合物最適化の段階に効果的に組み込むことができない。 設計プロセスにおけるオフターゲット スクリーニングの需要に応えるため、多くのチームがリガンド ベースの機械学習モデルという形でデジタル毒性スクリーニングを導入している。これらのモデルは高速かつ低コストで運用できるが、通常、モデルの学習に使用されたデータとは異なるリガンド 物質に対する汎化能力が低く、設計者がリスクを合理的に排除するのに役立つタンパク質の文脈情報が欠如しているという制限がある。

本稿では、誘導適合ドッキングおよび分子動力学シミュレーションを用いて、リガンド がオフターゲット と相互作用する完全な3D原子レベル表現を構築し、自由エネルギー計算を活用してオフターゲット の結合親和性をモデル化する、物理学に基づく新しいインシリコアプローチを提示する。このワークフローは、異なるタンパク質クラス（キナーゼ、hERG、CYP）にわたる幅広いターゲットに適用されている。[2] 最近では、この手法が核内受容体 RXRαへと拡張され、文献データを用いて遡及的に検証された。