FEP+ プロトコルビルダー
困難なターゲットに対するFEP+ モデルの機械学習を活用した最適化
FEP+ Protocol Builderは、FEP+ のモデル最適化を行うための自動化された機械学習ワークフローです。ターゲット に対して最適化された予測モデルを特定することで、研究者の時間を節約し、FEP+ を活用した発見を成功させる可能性を高めます。
物理学に基づく機械学習を活用してFEP+ の精度を向上させ、最も検出が困難なターゲットに対しても、プログラム内でFEP+ を将来的に自信を持って活用できるようにします。
FEP+ モデルの自動コスト最適化により、プロジェクトの全ライフサイクルにわたるコンピューティングコストを削減します
FEP+ の最適化モデルを、手動による最適化に比べて4倍の速さで生成し、パラメータ空間を効率的に探索することで、さまざまな疾患領域において研究者の時間を数週間分節約します。
完全に自動化されたワークフローにより、FEP+ の導入を迅速化し、難易度の高いシステムに対応します
FEP+ プロトコルビルダーが完全に自動生成した最適化されたFEP+ プロトコルは、デフォルトモデルと比較してペアワイズRMSEが改善されました。すべてのプロトコルは、PDB ID: 2IVVから得られた既知の親和性データに基づき、2つのR基に修飾を加えた同一の15種類の同族リガンドを用いて実施されました。FEP+ プロトコルビルダーを適用することで、ターゲット がSchrödinger プラットフォームに適しているかどうかを迅速かつ厳密に検証しました。
| ワークフロー | 説明 | ライブラリ サイズ | スクリーニングにかかる時間 4.0B（日） | スクリーニングにかかる時間 6.5B（日） | 6.5B（TB）分のストレージ容量 |
|---|---|---|---|---|---|
| クイックShape | 1D-SIM*プレフィルターとShape によるCPUスクリーニングの組み合わせ | > 40億 | 5.2 | 5.5‡ | 0.4 |
| Shape GPU | GPUによる高速化された3Dスクリーニング | < 5.0 billion | 4.6 | 7.5‡ | 33 |
| Shape CPU | CPUベースの3Dスクリーニング | < 10 million | NA | NA | NA |
FEP+ プロトコルビルダーが構築したモデルは、多様なタンパク質ターゲットにおいて、人間の専門家が構築したモデルを常に上回る性能を示している
最近の研究において、FEP+ Protocol Builderは、デフォルトのFEP+ 設定では適切な精度のプロトコルが生成されなかった（RMSE > 2.5 kcal/mol）10種類の多様なターゲットについて、予測モデルの生成において人間の専門家を上回る性能を示し、専門家が失敗したシステムに対してもFEP+ モデルを生成することに成功した。
FEP+ プロトコルビルダーは、厳格なトレーニングセットとテストセットの分割を行った上で、完全に自動化された方法で実行されました。最終的な最適化モデルの所要時間は、平均で27日から7日へと短縮され、処理速度が4倍に向上し、プロジェクトあたり平均20日の短縮を実現しました。
| 疾病領域 | ターゲット クラス | ターゲット | Expert Protocol の RMSE (kcal/mol) | FEP+ プロトコルビルダーのRMSE（kcal/mol） |
|---|---|---|---|---|
| 腫瘍学 | Bcl-2 | MCL1 | 1.5 |
1.1 |
| 神経学 | ATPアーゼ | P97 | 1.3 |
1.0 |
| 腫瘍学 | 原子力受容体 | ESR1 | 3.1 |
2.0 |
| 痛み、依存症、腫瘍学 | GPCR | mOR | 2.4 |
2.2 |
| 痛み、依存症 | GPCR | dOR | 2.2 |
1.3 |
| 血液学、腫瘍学 | ADP-リボシルトランスフェラーゼ | TNKS2 | 2.2 |
1.1 |
| 痛み、依存症、神経学 | GPCR | KOR | 2.1 |
1.7 |
| 腎臓 | アスパラギン酸プロテアーゼ | レニン | 1.8 |
1.6 |
| 腫瘍学およびリウマチ学 | システインプロテアーゼ | MALT1 | 2.5 |
1.5 |
| 腫瘍学 | 受容体 チロシンキナーゼ | RET | 1.9 |
0.8 |
ウェビナー
完全に自動化された機械学習主導のワークフローにより、難易度の高いシステムにおけるFEP+ モデルの最適化を迅速化する
FEP+ これは創薬における強力な予測技術であり、ヒット化合物の発見からリード化合物の最適化に至るまで幅広く応用されています。FEP+ を導入する上で重要な第一歩は、対象とするタンパク質-リガンド 系に対してモデルの検証と最適化を行うことです。
ウェビナーを視聴する機械学習を活用したFEP+ プロトコルビルダーのワークフロー
推奨される入力
- 実験的に解明されたタンパク質-リガンド 構造 または、 計算によって生成されたタンパク質-リガンド の結合様式に関する仮説
- 同属のリガンドが10個以上、統計的信頼性を高めるためには理想的には20個が、 必要となります。これらのリガンドについては、少なくとも2～3桁の範囲にわたる既知の親和性データが、 存在している必要があります。
- FEP+ Protocol BuilderはFEP+ に同梱されており、最適にご利用いただくには、 最低20ライセンスが必要です。
ソフトウェアまたはサービスとして提供されています
- 社内のリソースを活用するか、あるいは Schrödingerの専門家チームや大規模な計算リソースと連携して、 次回のFEP+ モデルの最適化を図ってください。
出版物
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FEP+ プロトコルビルダー：アクティブラーニングを用いた自由エネルギー摂動プロトコルの最適化
de Oliveira C ほか。 J. Chem. Inf. Model. 2023, 63, 17, 5592–5603.
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自由エネルギー計算の高度化による創薬の推進
Abel R ほか。 『Acc. Chem. Res』. 2017, 50, 7, 1625–1632.
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最新の自由エネルギー計算プロトコルおよび力場を用いた、前向きの創薬における相対的なリガンド 結合活性 の正確かつ信頼性の高い予測
Abel R ほか。 J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7, 2695–2703.