2023年9月6日

物理学に基づく二機能性分解剤の設計、オンライン講座の録画

講演者

ドゥアン・ジアンシン博士
応用科学部門 フェロー

要旨

2つのリガンドと1つのリンカーを持つ二機能性分子は、E3リガーゼと標的タンパク質に結合し、それによって標的タンパク質の分解を促進することができる。二機能性分解剤の分子設計には、依然として多くの課題がある：1）標的への結合への干渉を避けるため、タンパク質リガンド（ウォーヘッド）とリンカーの結合点を最適化すること；2）複雑な構造を踏まえ、分解剤の結合効率を最適化すること；3）三量体構造モデルの予測。上記の課題のうち、第1項は低分子の設計と同様であり、FEP+の採用に非常に適しています。今回のウェビナーでは、物理理論に基づくシミュレーション（例えば、拡張サンプリングやFEP）を、第2および第3の課題にどのように適用するかについて紹介します。

2つのリガンドとリンカーを持つ二機能性分子は、E3リガーゼをターゲット タンパク質に動員し、ターゲット タンパク質の分解を誘導することができます。二機能性分解剤の設計には、いくつかの課題があります。1）ターゲット への結合を妨げないよう、ウォーヘッドリガンドとリンカーの結合部位を最適化すること；2）構造 の複雑さを踏まえ、分解剤の活性 を最適化すること；3）構造 の三元系モデルを予測すること。 最初の課題は、FEP+ に適した低分子設計と本質的に同じものです。本ウェビナーでは、エンハンスドサンプリングやFEPといった物理ベースのシミュレーションを、2番目および3番目の課題にどのように適用できるかをご紹介します。